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肿瘤临床研究套路分析论文

发布时间:2024-07-08 22:06:16

肿瘤临床研究套路分析论文

mRNAsi是一种描述肿瘤细胞与干细胞相似程度的指标,可以认为是CSCs的量化。干细胞具有自我更新以及治疗耐药性的特征,在癌症中发挥着重要作用。 目前研究肿瘤干细胞大多通过RNA计算的mRNAsi进行相似程度评估。 我通过对19年和20年的文章进行研究,总体上说一共有两种相关的设计思路。 第一种:mRNAsi评分高低分型 代表文章:胱癌癌症干细胞(CSCs)的文章[Frontiers in Oncology;] 1. 在BLCA中mRNAsi的分子亚型以及临床特征 2. 筛选差异表达基因 由于正常mRNAsi与肿瘤有显著差异,作者进一步进行了差异表达分析。从分析中筛选出8,510个DEGs,其中5,422个上调,3,088个下调。(图1B) 3. WGCNA: 识别最显著的基因和模块 4. 模块的功能富集分析 5. 关键基因表达的分析与验证 图3 6. 因果关系以及蛋白质相互作用 7. 关键基因和上游基因存在共表达 第二种:mRNAsi相关的基因 代表文章:Prognostic Value of a StemnessIndex-Associated Signature inPrimary Lower-Grade Glioma[Frontiers in genetics;] 主要通过TCGA中已经公布的mRNAsi相关的基因直接跟差异基因取交集。然后包括差异分析、WGCNA、富集分析、风险模型、免疫评分,外部验证等。 1、整体分析流程图 2、WGCNA分析 3、功能富集分析 4、森林图预后分析 5、KM曲线和模型验证

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1.传统抗肿瘤药物[2]根据目前临床上使用的抗肿瘤药物的作用机理,可以大致将其分为四类:直接作用于 DNA,破坏其结构和功能的药物;干扰 DNA 合成的药物;抗有丝分裂的药物;基于肿瘤生物学机制的药物。 直接作用于 DNA 的药物 烷化剂类作用机制。 从有机化学的角度看,烷化剂和 DNA 之间的反应,实质是亲核取代反应。 烷化剂上有较好的离去集团,能在体内形成缺电子的活泼中间体或其他具有活泼亲电性集团的化合物 ,DNA 中含有富电子的集团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等),在和 DNA 反 应时,烷化剂或通过生成正碳离子的途径与 DNA 发生 SN2 反应,或直接和 DNA 按 SN1 的方式进行烷基化,从而影响或破坏 DNA 的结构和功能,使 DNA 在细胞增殖过程中不能发挥作用。 金属铂络合物作用机制。 顺铂络合物进入肿瘤细胞后水解成水合物,该水合物在体内与 DNA 的两个鸟嘌呤碱基 N7 位络合成一个封闭的五元螯合环, 从而破坏了两条多聚核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键,扰乱了 DNA 的正常双螺旋结构,使其局部变性失活而丧失复制能力。 反式铂络合物则无此作用。 博来霉素类作用机制。 博来霉素类抗肿瘤药物是一种天然存在的糖肽类抗肿瘤抗生素,它直接作用于肿瘤细胞的 DNA,使 DNA 链断裂和裂解,最终导致肿瘤细胞死亡。 干扰 DNA 合成的药物 作用机制干扰 DNA 合成的药物又称为抗代谢抗肿瘤药物,通过抑制 DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷代谢途径,从而抑制肿瘤细胞的生存和复制,导致肿瘤细胞死亡。 药物分类叶酸拮抗物、嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物 抗有丝分裂的药物作用机制:药物干扰细胞周期的有丝分裂阶段 (M 期), 抑制细胞分裂和增殖。 在有丝分裂的中期细胞质中形成纺锤体,复制后的染色体排列在中间的赤道板上,到有丝分裂的后期,这两套染色体靠纺锤体中的微管及马达蛋白的相互作用向两极的中心体移动。 抗有丝分裂药物作用于细胞中的微管,从而阻止了染色体向两极中心体的移动,抑制肿瘤细胞的分裂和增殖[3]。有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的亲和力,这些抑制剂大多数是从高等植物提取的天然产物及衍生物。2.新型抗肿瘤药物传统抗肿瘤药物都是通过影响 DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥作用的,这些肿瘤药物的作用比较强,但缺乏选择性,毒副作用也比较大。 人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性,高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。随着生命科学学科的发展,有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识,抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径,产生了一些新的高选择性药物。药物分类及作用机制:靶向药物。 从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看,可将其分为三个层次:第一层次:把药物定向地输入到肿瘤发生的部位,如临床上已采用的介入治疗,这是器官水平的靶向治疗,亦称为被动靶向治疗。第二个层次:利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点,将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上,即细胞靶向,它带有主动定向的性质。如利用瘤细胞抗原性质的差异,制备单克隆抗体(单抗[4])与毒素、核素或抗癌物的偶联物,定向地积聚在肿瘤细胞上,进行杀伤,效果较好[6]。第三个层次:分子靶向,利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异,包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性, 将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上,抑制肿瘤细胞的生长增殖,最后使其死亡。血管抑制剂药物的发展。 肿瘤生长必须有足够的血液供应,在癌发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件[3]。 新的血管生成涉及到多种环节, 例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调节 因 子 参 与 , 包 括 纤 维 生 成 因 子 (FGF)、 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管生成素(Angiogenin)及转化生长因子(TGF)。 它们能促进新生血管的生成,使 DNA 合成增加。 另有一些调节因子能抑制血管内皮的生长,如血管抑素、 内皮抑素、干扰素 α 和干扰素 γ 等。 针对上述不同的环节及有关靶点,已研发出多种血管生成抑制剂,例如对金属蛋白酶有抑制作用的 Marimastat,抑制血管内皮生长的内皮抑素 Endostatin,抑制整合蛋白识别的 Vitaxin 抗体及非特异性抑制剂反应停等。 此类新药进入临床试用的已有数十种,对多种肿瘤及肿瘤转移显示出治疗效果,它们与常用抗癌药合用时能提高疗效,但其确切疗效仍需临床验证的最后报告。3.抗肿瘤药物的发展前景 靶向抗肿瘤药物将继续不断发展(多药耐药)逆转剂MDR(耐药性)是导致肿瘤化疗失败的最重要的原因,是肿瘤化疗的一大难点,因此寻找发展 MDR(多药耐药)逆转剂是非常必要的,或者加用两种或更多种抗肿瘤靶向药物可能会进一步提高传统细胞毒化疗方案的抗肿瘤效果[4]。 抗肿瘤转移药物临床诊断的肿瘤患者大约有 50%以上的已经发生了转移,而大部分癌症患者最后都死于转移,因此研究开发抗肿瘤转移药,如肿瘤转移多肽抑制剂、肿瘤细胞水解酶抑制剂也是必须的。 吕彦恩等人通过对 IL-2 基因修饰的细胞毒 T 淋巴细胞抗肿瘤效应的研究得出如下结论:IL-2 基因转染的 CTL 过继回输,可直接杀伤和诱导激活机体特异性抗肿瘤免疫反应,使体内抗肿瘤效果显著增强,有效抑制实验性肺转移瘤的生长[5]。 基因治疗2002 年 10 月 7 日诺贝尔生理、医学奖授予的发现项目是:“细胞程序性死亡”是由基因控制的。 这项发现使得人们认识到,随着基因导入系统、基因表达的可控性的深入研究以及更好更多的治疗基因的发现,人们可以通过导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌等来治疗癌症[3]。 基因治疗将会成为综合治疗恶性肿瘤一种极为有效的方法。4.总结传统抗肿瘤药物虽然作用比较强,但是特异性较差,毒副作用较大, 因此, 它在今后的抗肿瘤药物市场中所占比列将会日益下降;同时,具有靶向功能的抗肿瘤药物在今后很长一段时间内将占据市场很大的份额;而基因治疗手段还需要进一步研究。

中国肿瘤临床杂志

原则中国肿瘤临床 以求实、求精、求快为办刊原则。特色引导创新、关注前沿、突出临床、讲求实用。读者国内外中、高级肿瘤防治研究、肿瘤临床医生以及从事肿瘤医学教育工作者。栏目专家笔谈,快速报道,临床应用,临床研究,基础研究,术式交流,临床病例讨论,新药临床实验,综述,讲座,病例报告与分析等。获奖2001年获中国科协颁发的“优秀期刊专项奖励基金”2001年获天津市科技期刊优秀期刊奖2009年入选中国科协精品科技期刊工程项目历史1963~1966年《天津医药杂志肿瘤学附刊》季刊 (刊名为郭沫若先生书写)1978~1984年《天津医药肿瘤学附刊》季刊1984~1986年《肿瘤临床》季刊1986~1993年《中国肿瘤临床》双月刊1993~2004年《中国肿瘤临床》月刊2004年《中国肿瘤临床》半月刊收录《中国肿瘤临床》在国内外医学界颇具影响,先后被美国《化学文摘》、美国《乌利希期刊指南》、波兰《哥白尼索引》、日本《科学技术文献速报》、《中国科学引文数据库》、《中国学术期刊综合评价数据库》、《中国生物医学》、《中文核心期刊要目总览》核心期刊收录;由《中国期刊网》、《中国期刊全文数据库(光盘版)》、《中国学术期刊文摘》、《中国核心期刊(遴选)数据库》收录为来源期刊及中国科技论文统计源期刊。被万方数据-数字化期刊群全文收录。曾获中国科协优秀期刊奖和天津市优秀期刊称号,被国家科技部、卫生部、医药卫生科技查新咨询单位、中国医学科学院医学信息研究所评定为“中国生物医学核心期刊”,并连续4届20年入选“中国肿瘤学核心期刊”。《中国肿瘤临床》2007年总被引频次2382次,影响因子 (2008年国家科学技术部中国科技信息期刊源数据)。报道国际先进和国内领先论文,国家级重点科研基金资助项目研究论文,收稿后4个月刊出。一般稿件收稿后6个月刊出。

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不是。《中国肿瘤临床》杂志是由中国抗癌协会;天津医科大学肿瘤医院主办的北大期刊,是一本具有一定知名度的半月刊。它的出版地区是天津,国际刊号:1000-8179,国内刊号:12-1099/R。SCI全称是ScienceCitationIndex,是美国科学情报研究所( InstituteforScientificInformation,简称ISI)出版的一部世界著名的期刊文献检索工具,其出版形式包括印刷版期刊和光盘版及联机数据库,还发行了互联网上Web版数据库。

胰腺内分泌肿瘤临床课题研究论文

胰腺是一个狭长的腺体,横贯腹壁1~2腰体平面,质地柔软,灰红色,是人体腹部深处的一个器官。胰腺分为两部分:外分泌腺和内分泌腺。难以治疗的原因是,早期发现比较困难:早期胰腺癌可以通过手术治疗,但大多较晚;方法多,效果差:手术治疗后,5年生存率仅为8%-20%。晚期胰腺癌的比例很高:占胰腺癌发病率的70%-80%。治疗效果很差。2~3年生存率低,多数患者生存时间不足1年。

胰腺是人体的一个消化器官,胰腺癌难治是因为发现的晚,如果提前发现及早治疗还是可以治疗的。

胰腺是人体腹部深处的一个重要器官,用于转化蛋白质,糖,脂肪为身体提供能量,胰腺癌发病率低,症状不明显,发现时间晚,错过治疗时间,难以治疗

根据不同激素所导致的不同的临床表现,并结合相应血清激素水平等检查,是疑诊内分泌肿瘤的第一步,然后再行胰腺影像学检查进行定位,之后做出胰腺内分泌肿瘤的诊断。对于无功能性的胰腺内分泌肿瘤,多因压迫症状或查体时经影像学检查诊断。胰腺内分泌肿瘤常需要手术治疗,最终通过免疫组织化学染色明确病理学类型和性质。胰腺内分泌肿瘤的定位诊断方法很多, 包括超声、CT、磁共振成像、PET/CT、内镜超声、腹腔镜超声或开腹术中超声、血管造影等。 主要与原发内分泌疾病的鉴别:要靠影像检查。如果影像学检查发现有胰腺肿瘤的存在,加上有激素水平的改变,才能与原发内分泌疾病来鉴别,如果影像学检查不能明确胰腺肿瘤存在,则很难鉴别。早期发现需要临床医生的意识和经验,结合病人的临床表现和阳性的影像学检查才能明确。目前来讲,定期和规律的体检是必需的。一旦诊断为胰腺内分泌肿瘤, 必须注意多发内分泌肿瘤I型(MEN1)的可能性,在检测相应激素水平的同时,还应检测血清钙、降钙素、甲状旁腺素、生长激素、催乳素等激素水平,以除外MEN1。

肿瘤基础与临床研究进展论文

1.传统抗肿瘤药物[2]根据目前临床上使用的抗肿瘤药物的作用机理,可以大致将其分为四类:直接作用于 DNA,破坏其结构和功能的药物;干扰 DNA 合成的药物;抗有丝分裂的药物;基于肿瘤生物学机制的药物。 直接作用于 DNA 的药物 烷化剂类作用机制。 从有机化学的角度看,烷化剂和 DNA 之间的反应,实质是亲核取代反应。 烷化剂上有较好的离去集团,能在体内形成缺电子的活泼中间体或其他具有活泼亲电性集团的化合物 ,DNA 中含有富电子的集团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等),在和 DNA 反 应时,烷化剂或通过生成正碳离子的途径与 DNA 发生 SN2 反应,或直接和 DNA 按 SN1 的方式进行烷基化,从而影响或破坏 DNA 的结构和功能,使 DNA 在细胞增殖过程中不能发挥作用。 金属铂络合物作用机制。 顺铂络合物进入肿瘤细胞后水解成水合物,该水合物在体内与 DNA 的两个鸟嘌呤碱基 N7 位络合成一个封闭的五元螯合环, 从而破坏了两条多聚核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键,扰乱了 DNA 的正常双螺旋结构,使其局部变性失活而丧失复制能力。 反式铂络合物则无此作用。 博来霉素类作用机制。 博来霉素类抗肿瘤药物是一种天然存在的糖肽类抗肿瘤抗生素,它直接作用于肿瘤细胞的 DNA,使 DNA 链断裂和裂解,最终导致肿瘤细胞死亡。 干扰 DNA 合成的药物 作用机制干扰 DNA 合成的药物又称为抗代谢抗肿瘤药物,通过抑制 DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷代谢途径,从而抑制肿瘤细胞的生存和复制,导致肿瘤细胞死亡。 药物分类叶酸拮抗物、嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物 抗有丝分裂的药物作用机制:药物干扰细胞周期的有丝分裂阶段 (M 期), 抑制细胞分裂和增殖。 在有丝分裂的中期细胞质中形成纺锤体,复制后的染色体排列在中间的赤道板上,到有丝分裂的后期,这两套染色体靠纺锤体中的微管及马达蛋白的相互作用向两极的中心体移动。 抗有丝分裂药物作用于细胞中的微管,从而阻止了染色体向两极中心体的移动,抑制肿瘤细胞的分裂和增殖[3]。有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的亲和力,这些抑制剂大多数是从高等植物提取的天然产物及衍生物。2.新型抗肿瘤药物传统抗肿瘤药物都是通过影响 DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥作用的,这些肿瘤药物的作用比较强,但缺乏选择性,毒副作用也比较大。 人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性,高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。随着生命科学学科的发展,有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识,抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径,产生了一些新的高选择性药物。药物分类及作用机制:靶向药物。 从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看,可将其分为三个层次:第一层次:把药物定向地输入到肿瘤发生的部位,如临床上已采用的介入治疗,这是器官水平的靶向治疗,亦称为被动靶向治疗。第二个层次:利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点,将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上,即细胞靶向,它带有主动定向的性质。如利用瘤细胞抗原性质的差异,制备单克隆抗体(单抗[4])与毒素、核素或抗癌物的偶联物,定向地积聚在肿瘤细胞上,进行杀伤,效果较好[6]。第三个层次:分子靶向,利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异,包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性, 将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上,抑制肿瘤细胞的生长增殖,最后使其死亡。血管抑制剂药物的发展。 肿瘤生长必须有足够的血液供应,在癌发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件[3]。 新的血管生成涉及到多种环节, 例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调节 因 子 参 与 , 包 括 纤 维 生 成 因 子 (FGF)、 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管生成素(Angiogenin)及转化生长因子(TGF)。 它们能促进新生血管的生成,使 DNA 合成增加。 另有一些调节因子能抑制血管内皮的生长,如血管抑素、 内皮抑素、干扰素 α 和干扰素 γ 等。 针对上述不同的环节及有关靶点,已研发出多种血管生成抑制剂,例如对金属蛋白酶有抑制作用的 Marimastat,抑制血管内皮生长的内皮抑素 Endostatin,抑制整合蛋白识别的 Vitaxin 抗体及非特异性抑制剂反应停等。 此类新药进入临床试用的已有数十种,对多种肿瘤及肿瘤转移显示出治疗效果,它们与常用抗癌药合用时能提高疗效,但其确切疗效仍需临床验证的最后报告。3.抗肿瘤药物的发展前景 靶向抗肿瘤药物将继续不断发展(多药耐药)逆转剂MDR(耐药性)是导致肿瘤化疗失败的最重要的原因,是肿瘤化疗的一大难点,因此寻找发展 MDR(多药耐药)逆转剂是非常必要的,或者加用两种或更多种抗肿瘤靶向药物可能会进一步提高传统细胞毒化疗方案的抗肿瘤效果[4]。 抗肿瘤转移药物临床诊断的肿瘤患者大约有 50%以上的已经发生了转移,而大部分癌症患者最后都死于转移,因此研究开发抗肿瘤转移药,如肿瘤转移多肽抑制剂、肿瘤细胞水解酶抑制剂也是必须的。 吕彦恩等人通过对 IL-2 基因修饰的细胞毒 T 淋巴细胞抗肿瘤效应的研究得出如下结论:IL-2 基因转染的 CTL 过继回输,可直接杀伤和诱导激活机体特异性抗肿瘤免疫反应,使体内抗肿瘤效果显著增强,有效抑制实验性肺转移瘤的生长[5]。 基因治疗2002 年 10 月 7 日诺贝尔生理、医学奖授予的发现项目是:“细胞程序性死亡”是由基因控制的。 这项发现使得人们认识到,随着基因导入系统、基因表达的可控性的深入研究以及更好更多的治疗基因的发现,人们可以通过导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌等来治疗癌症[3]。 基因治疗将会成为综合治疗恶性肿瘤一种极为有效的方法。4.总结传统抗肿瘤药物虽然作用比较强,但是特异性较差,毒副作用较大, 因此, 它在今后的抗肿瘤药物市场中所占比列将会日益下降;同时,具有靶向功能的抗肿瘤药物在今后很长一段时间内将占据市场很大的份额;而基因治疗手段还需要进一步研究。

摘要: 肿瘤是目前威胁人类健康的重要因素。靶向肿瘤的新药与肿瘤免疫新疗法的研发如火如荼,这些研究为攻克肿瘤带来了全新的希望。但受限于患者作为研究对象的不可操控性,而实验动物与人差异巨大,目前从基础到临床的转化效率极低,肿瘤类器官的兴起为转化医学提供了全新的技术平台。从最初单个肿瘤样本类器官的成功构建,到现在建立了大规模的肿瘤类器官库,肿瘤类器官研究已经成为肿瘤基础和临床研究中的重要工具,尤其在结合基因修饰技术的基础上,对揭示肿瘤发生发展的机制、快速评估肿瘤药物与免疫细胞的治疗效果意义重大。 关键词: 肿瘤;类器官;基因修饰;新药研发;免疫疗法;临床转化 抗生素和疫苗发现以前,传染性疾病曾肆虐全球,是人类健康的头号杀手。而现今,非传染性疾病已成为健康问题的主要影响因素,其中,肿瘤更是首要致死原因。最新统计学数据预测,2018年将有超过1800万新增肿瘤病例,960万肿瘤死亡病例[1],肿瘤所造成的巨大经济、社会负担毋庸置疑。 人类与肿瘤的斗争历史源远流长。从希波克拉底时代开始,就有对肿瘤的描述性研究,包括其生长形态、表面溃烂的形成与否等等,肿瘤(carcinoma/carcinos)在希腊语是螃蟹(crab)的意思,由此,罗马医生将carcinoma/carcinos翻译为cancer,成为癌症的最初定义。近年来,随着理论和技术的飞速发展,包括“肿瘤是不可愈合的创口”、“种子与土壤学说”、“肿瘤免疫互作四部曲”、“肿瘤放射化学药物疗法”、“肿瘤免疫治疗”等,我们对肿瘤的认识日渐深入,部分肿瘤甚至已经有了完全治愈的方法。但目前对绝大多数肿瘤,我们一方面没有有效的预防和监测手段,另一方面可以选择的治疗策略极其有限。因此,对肿瘤的研究一直是生物医药领域的核心热点。有意思的是,每年肿瘤相关研究的学术论文发表量数以万计,绝大多数肿瘤在实验室已经得到了成百上千次治愈,但能真正转化到临床应用的治疗方案却极少。美国食品与药品监管局统计发现,临床前研究具有治疗作用的新药进入临床试验后,85%在早期就被证明没有效果,而那些成功通过三期临床试验的药物,只有一半能被FDA批准进入临床应用[2]。目前肿瘤新药研究的主要工具是体外培养的肿瘤细胞和啮齿类动物(主要是小鼠)上建立的肿瘤模型,但越来越多的证据表明,小鼠与人在疾病过程中的变化及其对药物的反应性存在一定的差异[3]。此外,小鼠模型通常只能模拟人类疾病的一个阶段,无法从病因、时间和进展速度等方面再现人肿瘤发生发展的全过程,在此基础上开发的肿瘤治疗方案,并不能预测其临床应用的有效性。更重要的是,实验小鼠基因背景、生长环境、致病因素和用药处理均非常单一,自然无法应对临床多种多样肿瘤病人的复杂情况。 动物模型的局限性促使人们转向直接研究肿瘤病人标本,常用的人源肿瘤模型包括人来源肿瘤细胞系培养和免疫缺陷动物人源肿瘤组织异种移植。肿瘤细胞培养的确提供了研究特定患者肿瘤细胞特性及其对药物敏感性的机会,但并非所有肿瘤均能成功体外扩增,另外,体外单一肿瘤细胞培养使其丧失了与肿瘤微环境中其他组分的相互作用,而肿瘤微环境对肿瘤的发生发展以及对药物的反应性决定至关重要。同样,人源肿瘤组织异种移植至免疫缺陷小鼠中也存在类似的问题,一方面移植成功率较低,另一方面免疫缺陷小鼠形成的肿瘤微环境与患者体内环境相差较大,可能导致肿瘤组织发生小鼠样进化[4]。 1 类器官在肿瘤研究中的发展 近年来,组织器官3D培养技术发展迅猛。2009年,Hans Clevers实验室将单个LGR5+小肠干细胞种植于含有R-spondin1、EGF、BMP抑制剂等干细胞维持因子的基质胶中,发现干细胞增殖分化,形成了具有增殖隐窝和高分化绒毛的类小肠结构[5]。随后,该实验室在小鼠小肠干细胞成类器官技术的基础上,进一步加入Wnt3A nicotinamide、Alk抑制剂及p38抑制剂,实现了人结直肠肿瘤类器官培养[6]。同年,Eduard Batlle实验室分离出人大肠EPHB2高表达干细胞,并在体外3D培养中使单个细胞分化成为具有维持长期自我更新和多向分化潜能的大肠隐窝结构[7]。随后,包括前列腺[8, 9]、味蕾[10]、食管[11]、输卵管[12]、肝脏[13]、胰腺[14]、胃[15]、唾液腺[16]和乳腺[17]等在内的多个器官均成功在体外获得正常组织或肿瘤的类器官(图一)。由此可见,利用目前对肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用机制的认识,从肿瘤病人样本出发,通过加入多种细胞因子或小分子抑制剂,构建出患者特异性的肿瘤类器官,用于新药筛选和药物敏感性研究是可行的。 相比于传统2D培养和肿瘤组织异种移植,肿瘤类器官一方面构建成功率明显增高,且可长期低成本快速培养,便于基因修饰和大规模药物筛选等;另一方面,3D培养保留了肿瘤的组织特性,在研究过程中不会丢失肿瘤微环境的影响作用,为肿瘤药物研发提供更真实的环境。目前已经成功构建出包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等在内多种组织的肿瘤类器官。常用的肿瘤类器官构建技术有两类,一种是通过诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)分化而来,另一种是直接来源于肿瘤组织。iPSCs来源的肿瘤类器官构建成功与否很大程度上依赖于肿瘤类型,操作更复杂,由此导致构建效率较低。此外,依靠iPSCs分化获得的肿瘤类器官也会丢失肿瘤微环境的复杂性。因此,直接通过肿瘤组织培养或干细胞分化,辅以细胞因子、肿瘤基质等补充,是肿瘤类器官研究的发展趋势。 肿瘤类器官对源肿瘤组织异质性的保存是类器官研究的核心基础。研究发现,肿瘤组织体外类器官培养可以获得大量不同特性的肿瘤类器官,单个类器官分析结果也表明同一肿瘤来源的类器官的异质性[18]。与此同时,组织化学分析发现肿瘤类器官内部即存在与源肿瘤相似的组织结构,通过原位DNA分析进一步证实类器官中同样存在源肿瘤相同的基因突变位点[18]。由此可见,肿瘤类器官在基因、转录、代谢、细胞和组织学上均较高水平地重现了其来源肿瘤的多样性和复杂性。更重要的是,体外培养过程对肿瘤类器官不会呈现明显均一化[19, 20]。但也有研究利用荧光标记不同突变体实验发现,大肠癌肿瘤类器官体外培养30-40天后,类器官会被某一种荧光标记的细胞主导,意味着培养过程中的确出现了特定突变体细胞优势生存的现象[21]。但这一现象并非体外类器官培养所独有,在体肿瘤中各类突变体也非均匀分布。由此说明肿瘤类器官确实在很大程度上模拟了在体肿瘤的各方面特性,是目前肿瘤基础研究和临床应用之间相互转换跨越的桥梁。 2 类器官在肿瘤发生发展机制研究中的应用 肿瘤的发生初始于细胞基因突变的累积,大量临床数据和实验室结果都显示正常个体内即存在大量的突变,且这些突变与年龄、生存环境、生活方式等均有一定的相关性,但并非所有的突变都会诱发肿瘤,不同组织对突变的耐受程度也不同。虽然已经有许多细胞和动物实验阐明从突变到肿瘤生成的关键因素和决定机制,由于无法监测和干预人体内肿瘤发展最初期的过程,目前对人体内肿瘤发生发展的认识还非常粗浅。类器官培养技术的兴起,为研究人体正常组织向肿瘤组织转变的过程提供了可能。 统计预测发现高达五分之一的肿瘤与感染相关[22],虽然从感染到肿瘤的发展过程已有研究加以证明,但具体发生机制,尤其在人体内是如何进展的尚不明确。将病原体与健康组织类器官共培养,观察在感染情况下健康组织的突变起始和累积过程,评估感染作为肿瘤危险因子的相关性。如胃类器官可作为研究幽门螺旋杆菌在胃癌发生中作用机制的载体,精细观察幽门螺旋杆菌在胃上皮细胞的定植和克隆,及其对胃上皮细胞在基因、转录和蛋白水平的影响。结果显示在幽门螺杆菌注入能引起胃类器官发生强烈的炎症反应[23],而慢性炎症与肿瘤发生有着密不可分的联系。此外,沙门氏杆菌与胆囊癌、人乳头状瘤病毒与宫颈癌、乙型肝炎病毒与肝癌等等,均可利用相应组织的类器官,研究病原体与宿主细胞之间的相互作用及致瘤机制。由于感染诱发肿瘤往往是一个长期慢性的过程,且伴随炎症的发生,因此,一方面类器官的长期稳定培养是前期基础,另一方面,在上皮细胞构建的类器官基础上,引入免疫系统和组织基质也是类器官应用的重要需求。 除了感染,肿瘤危险因素还包括年龄、家族史、物理化学诱变因素等,而这些因素诱导的突变累积是一个长期存在的过程。通过分析比较不同年龄供体来源、不同组织类器官中的突变体发现,体内的确以平均每年新增40个突变位点的速度在累积,且不同组织间突变模式相差较大,这可能是由于不同组织中细胞更新增殖水平相差较大,而细胞快速增殖过程中DNA复制为基因突变创造了先决条件[24]。值得注意的是,同一组织不同个体间突变频率和范围差异均较小,在一定程度上解释了肿瘤发生与年龄的相关性[24]。但不同个体间肿瘤发生的类型、进展速度等各不相同,因此,突变频率和突变模式并非决定肿瘤发生发展的唯一因素,而在肿瘤已经发生之后,突变累积和筛选已经完成,无法追踪到最初始的突变特性。在类器官培养健康组织的基础上,利用各种诱变因子诱导健康组织向肿瘤转化,将极大地加速对肿瘤发生过程的研究。 不管是感染、物理化学诱变剂或是年龄增长导致肿瘤发生,最终都是由于基因突变发生和累加导致正常细胞癌变。因此,结合类器官培养和基因修饰技术可以快速建立肿瘤体外模型,研究肿瘤的发生发展过程。Drost实验室第一次在正常大肠类器官中通过CRISPR技术引入常见的大肠癌突变基因,如APC、TP53、KRAS和SMAD4,研究不同突变体在初始阶段对肿瘤发生的影响[25]。结果显示,突变后的肠类器官生长不依赖于肠干细胞生长维持因子EGF、WNT、R-spondin 1和noggin等,与此同时,他们还发现APC和TP53的突变是导致染色体不稳定和形成多倍体的关键因素[25]。将基因修饰后的肿瘤类器官皮下移植至免疫缺陷小鼠可以存活,但不会发生转移。而如果将上述诱导的肠癌类器官移植在小鼠盲肠,肿瘤会向肝脏和肺部转移[26, 27]。这一现象说明肿瘤转移需要特定组织微环境的支持,也提示虽然肠癌类器官的生长不依赖于肠干细胞维持因子,这些因子在肿瘤转移过程中必不可少。 肿瘤类器官以其特性模拟人肿瘤组织、可大规模长期稳定培养、容易基因修饰、处理因素可控和表型观察便捷的特性,成为肿瘤基础研究中替代人而又超越实验动物的有力工具。此外,肿瘤类器官作为体外培养体系,非常利于结合最新技术如基因修饰、单细胞分析、高分辨率电子/光学影像等联合应用,将突破肿瘤研究完全依赖于动物实验的时间、技术瓶颈。 3 类器官在肿瘤治疗策略研究的应用 肿瘤治疗是目前生物医学领域最大、最急迫的难题之一。一方面实验室研究越来越多,另一方面新药临床转化效率却依然低下。类器官培养为肿瘤药物快速有效研发提供了新的技术平台。有研究认为肿瘤类器官敏感的药物超过80%的可能性对应的肿瘤患者对该药也敏感,而在肿瘤类器官上无治疗效果的化疗药物对该肿瘤患者也无效。 随着类器官培养技术的迅速发展,越来越多的实验室和医院开始有意识地采集肿瘤类器官及其对应的健康组织类器官,并运用合适的冻存传代方法进行大规模保存,形成类器官库。根据患者信息、组织来源、基因表型等多个方面对类器官进行归类,使之成为公共的肿瘤研究资源,用于评测抗肿瘤药物的肿瘤杀伤效果和正常组织毒副作用。最早于2011年Masahiro Inoue实验室尝试大规模采集肿瘤组织体外成球培养保存[28],但这一培养方法无法实现正常组织的长期保存。2015年,Hans Clevers团队第一次成功构建了20个结直肠癌患者来源的肿瘤与对应正常组织类器官库[18]。利用这些类器官样本,他们发现只有WNT 拮抗剂泛素连接酶RNF43突变的肿瘤类器官表现出对WNT分泌抑制剂的敏感性[18]。同时,结合类器官的突变表型和药物筛选,他们一方面验证了已知的突变体与特定药物的相关性,另一方面还发现了多个对肿瘤具有杀伤作用的化学药物。此外,由于正常组织类器官对照的存在,在验证药物肿瘤杀伤作用的同时,也能评估其对正常组织的毒副作用,最终选择出肿瘤杀伤强、毒副作用小的化疗药物用于临床。更重要的是,这一类器官库除了用于药物筛选,还被其他项目利用,从基因组和蛋白组学对不同个体肿瘤类器官与正常组织类器官进行对比分析[29],实现对患者肿瘤状态的精准评估,为肿瘤的个性化治疗提供参考信息。目前已有包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等在内的多个组织肿瘤类器官库,尤其是结直肠癌与乳腺癌,类器官库中患者数目已达到上百个,为肿瘤新药大规模筛选和临床前研究奠定了基础。 借助于肿瘤类器官与对应健康组织类器官库的建立,同时基于肿瘤类器官对药物肿瘤杀伤效果预测的准确性,可以在制定肿瘤患者治疗策略前,一方面通过检测肿瘤类器官的突变体类型,确定可能起作用的候选药;另一方面利用肿瘤类器官对药物进行筛选,获得在类器官上对肿瘤有杀伤作用而对健康组织毒副作用较小的药物,应用于临床,真正实现肿瘤的个体化治疗。这一策略不仅适用于化疗药物的选择,更有利于免疫疗法的有效性评估。与化疗药物的普遍性杀伤不同,免疫疗法具有较高的特异性,更需要直接来源于患者的样本进行临床前检测。利用肿瘤类器官与免疫细胞共培养,可以快速有效地检测免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现特定T细胞亚群与乳腺癌肿瘤类器官共培养后,可以显著性杀伤三阴性乳腺癌细胞[30]。最近,Emile E. Voest实验室利用外周血单个核细胞与肺癌或结直肠癌肿瘤类器官共培养诱导出一群肿瘤特异性T细胞[31]。进一步研究发现这群肿瘤杀伤性T细胞不会攻击正常组织类器官[31],说明通过肿瘤类器官中的新抗原表位获得杀伤细胞用于临床肿瘤个体化免疫治疗具有很好的应用潜能。 4 展望 类器官在肿瘤研究中的应用目前尚处于起步阶段,但不管是在基础研究还是临床转化,均获得了很好的研究成果。相对于肿瘤细胞系培养和小鼠异种移植,类器官具有培养成功率高、能快速获得大规模资源库、同时可以采集对应的正常组织对照、最接近患者真实信息等多个优势,但目前类器官培养也存在许多问题亟待解决。首先虽然类器官本身去除了异种移植鼠源进化的问题,但目前3D培养用的基质胶来源于小鼠,且一些类器官培养还需要加小牛血清等动物源物质,可能对细胞性质与药物筛选过程中的反应性有未知的影响。因此,无血清培养基、非动物来源基质胶等是目前类器官研究的重点之一。此外,利用成体干细胞培养获得的类器官成分依然比较单一,血管、基质和免疫系统均缺失,也有许多研究关注于类器官中肿瘤微环境的构建。最后,目前仅仅上皮细胞源肿瘤成功构建了类器官,而非上皮细胞类肿瘤如血液细胞肿瘤是否能进行类器官培养尚且未知。虽然类器官培养在肿瘤研究中还存在一定的问题,但这一技术的确搭建了从基础到临床转化的快速通道,为肿瘤新药研究和个体化治疗提供了新的平台。 参考文献 1.      Bray,F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 2.      Ledford,H., Translational research: 4 ways to fix the clinical trial. Nature, (7366): p. 526-8. 3.      Uhl,. and . Warner, Mouse Models as Predictors of Human Responses:Evolutionary Medicine. Curr Pathobiol Rep, 2015. 3(3): p. 219-223. 4.      Ben-David,U., et al., Patient-derived xenografts undergo mouse-specific tumor Genet, 2017. 49(11): p. 1567-1575. 5.      Sato,T., et al., Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitrowithout a mesenchymal niche. Nature, 2009. 459(7244): p. 262-5. 6.      Sato,T., et al., Long-term expansion of epithelial organoids from human colon,adenoma, adenocarcinoma, and Barrett's epithelium. Gastroenterology, (5): p. 1762-72. 7.      Jung,P., et al., Isolation and in vitro expansion of human colonic stem cells. NatMed, 2011. 17(10): p. 1225-7. 8.      Karthaus,., et al., Identification of multipotent luminal progenitor cells in humanprostate organoid cultures. Cell, 2014. 159(1): p. 163-175. 9.      Chua,., et al., Single luminal epithelial progenitors can generate prostateorganoids in culture. 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Gastroenterology, 2015. 148(1): p. 126-136e6. 16.   Maimets,M., et al., Long-Term In Vitro Expansion of Salivary Gland Stem Cells Driven byWnt Signals. Stem Cell Reports, 2016. 6(1): p. 150-62. 17.   Sachs,N., et al., A Living Biobank of Breast Cancer Organoids Captures DiseaseHeterogeneity. Cell, 2018. 172(1-2): p. 373-386 e10. 18.   vande Wetering, M., et al., Prospective derivation of a living organoid biobank ofcolorectal cancer patients. Cell, 2015. 161(4): p. 933-45. 19.   Pauli,C., et al., Personalized In Vitro and In Vivo Cancer Models to Guide PrecisionMedicine. Cancer Discov, 2017. 7(5): p. 462-477. 20.   Schutte,M., et al., Molecular dissection of colorectal cancer in pre-clinical modelsidentifies biomarkers predicting sensitivity to EGFR inhibitors. Nat Commun,2017. 8: p. 14262. 21.   Fujii,M., et al., A Colorectal Tumor Organoid Library Demonstrates Progressive Lossof Niche Factor Requirements during Tumorigenesis. 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只能说~你可以去在(世界肿瘤研究、亚洲肿瘤科病例研究)等等这样的期刊去找些范文参考

如何分析临床研究论文

临床医学论文写作意义和技巧

一、意义

1、临床研究报告及论文是临床研究工作的深化和总结,它可以全面地概括研究工作的过程,充分反映研究的成果及价值,体现研究的水平和研究者的科学态度。

2、临床研究报告及论文是临床研究信息交流的基本形式,临床研究论文发表后,就可以传播学术成就,有价值的成果就有可能被广泛地应用于临床医疗和预防疾病的`实践中去,从而提高临床医学水平。

3、临床研究论文是临床研究者自我提高的重要方式。临床研究者在实践中随时发现问题,经过充分的思索和讨论,对其中重要的问题进行周密的设计,并在临床实践过程中去验证,得出结论,从而提高自身的临床实践水平和能力。

二、基本要求和写作方法

1、临床研究论文由于报告的内容和目的不同,而有不同的撰写形式,较常见的有论著、病例报告、短篇报道等,无论那种形式都有二个目的,一是发表,二是让读者阅读并易被理解,但有的作者只求发表而忽视第二个目的。

2、撰写临床研究报告或论文时,必须遵循准确、清晰、简洁三项基本原则。准确性是与科研工作的严肃性相一致的,要求严格尊重其事实、数据、图表和参考文献;清晰性是指必须把所要说明的问题说清楚,不要含含糊糊,不能让阅读的读者或评审专家发生误解,更不要让读者或评审专家去猜想推测;简洁性是要简单明了,不要出现感情色彩的夸张性词句,更应该避免无用套话。

3、一篇医学论文一般应向读者交代清楚如下四个问题,即我为什么要作该项研究?我是如何进行该研究的?我发现了什么?我对研究中的发现是如何思考的?为此,Bradford Hill首先提出IMRAD结构(Introduction,Methods,Resultsand discussion,即引言、方法、结果和讨论)。IMRAD结构至今仍在应用,1976年国际医学杂志编辑委员会在加拿大温哥华开会,制定了温哥华条例,1991年美国的New England Journal of Medicine和英国的British Medicine Journal,发表了温哥华条例第四版。目前为止已有400多种国际性的医学生物学杂志采纳了温哥华条例的规范化建议,我国国家技术监督局参照国际标准于1992年颁布了科学技术期刊编排格式的推荐标准(GB7714-87),因此,国内外统一的规范化建议也已被我国不少医学生物学杂志所采纳。

怎样对论文进行分析

怎样对论文进行分析,有时候我们在写论文的时候,会被老师要求先去分析论文的,可是对于从来都没有分析过论文的学生来说,是一件难事的,我和大家一起来看看怎样对论文进行分析的相关资料。

01、 确定研究目标

确定研究目标,看似是一个“伪命题”,我论文的研究方向都定好了,研究目标不就显而易见了嘛。

研究方向只是一个宽泛的概念,具体落实到分析层面,具体要研究什么?得到什么结果?要用什么方法?很多时候我们并没有想清楚。

这里建议大家在开始分析前,先对着自己收集来的数据和问题,列出准备研究的内容。

还记得高中每次考试前语文老师一定会提醒:写作文的时候拿到题目先不要动笔!看清题目,想好了列出提纲再动笔!

数据分析也是如此,分析前制定一个分析框架,可以帮助我们快速捋清思路,不至于漫无目的地乱分析,同时也能节省很多时间。

当然,对于初学者来说,制定一个完整的分析框架比较困难,建议大家多参考一些领域内的专业文献,看看其他人是如何设计分析的。

SPSSAU也提供几类常见的分析框架,研究者可以结合自己的问卷类型进行选择。

SPSSAU-量表型问卷

SPSSAU-非量表型问卷

两个注意点:

① 框架的核心不要偏离研究主题,所做的任何分析都是为研究主题服务,因此一定注意避免出现与主线不相干的内容。

②在这一步中,可以先不去管具体要用哪种分析方法,如何分析。更重要的是,先搞清想分析什么。

比如,问卷调查里,一开始的几道题基本都是对研究对象个人信息的收集。

第一,可对研究对象的性别、年龄、学历等个人信息进行简单统计。

第二,可用个人信息与核心研究项联系到一起,分析不同背景的人群对核心研究项的态度或行为是否有差异。

02、 判断数据类型

有了基本框架后,就要进入到具体的分析方法选择阶段。

判断数据类型是第一步,在SPSSAU之前的文章中,对此都有详细的说明,这里不再重复。

03、 选择分析方法

在完成上面的步骤后,基本上已经完成对数据部分的了解,下面就需要结合数据类型,选择对应的分析方法。

对单个题的统计分析比较简单,主要困扰大家的是对于两个题或多个题的关系研究如何选出正确的分析方法。

变量的关系最常见有:相关关系、影响关系、差异关系,及其他关系。

SPSSAU的建议是:先用一句话描述研究内容,话里面拆开成X和Y:然后结合X与Y的数据类型进行选择。

根据X和Y的'个数,以及方法功能,分成几个表格汇总如下:

注:单变量意为分析只涉及一个分析项X(变量)。

注:分析涉及1个自变量X和一个因变量Y。

每种方法的使用场景不是固定不变的,这里的只提供最常用的说明,帮助初学者快速了解,更深入的方法介绍请参考SPSSAU帮助手册说明,以及SPSSAU视频教程。

确定方法之后,可使用spssau系统进行分析,分析界面也是区分了X、Y。将标题放置到对应位置即可分析得出结果。

总结

最后我们再回顾一遍整个方法选择的流程:

选择分析框架→判断变量的数据类型→表格查找分析方法→开始分析

同时要提醒一点,在分析前要有意识的剔除无效数据(如一个人重复填写,明显的异常值等),以保证结果的准确性。

1、什么是论文分析

我们在分析论文前,首先要了解分析的含义,分析是分解文学作品,独立解决每个观点。当我们分析一篇论文时,主要目标是要确保用户在没有太多争议的情况下来获得主要观点。在分析论文时展现批判性的思维能力,在分析中必须要对某一些事情作出判断,然后得出结论,只有这样在完成论文后才能说服用户已经读过该篇论文。

2、分析论文的要点

总结论文的主要内容,刚开始写论文分析时,我们要对论文中的要点进行一个总结,让大家能够理解论文的全部内容。摘要是作为论文大纲的概述,但不是主要的分析点,只是用来指导用户简要理解论文的内容。作者在论文中提出的主要论点以及论据,这才是分析的开始,我们需要通过分析作品来给出证据来证明论文内容,还应该找出缺陷。因为只有越有说服力的论文内容,这样才更加突出。论文查重系统怎么进行选择?

3、论文分析格式

最后我们需要了解,用户要提出适合他们的语气,必须确保了解用户群体。毕业论文主要的用户是导师,所以必须很正式。在上课时,我们可以分析一篇论文,需要向了解用户群体将有助于了解如何分析论文。在写论文之前,那么首先的一个步骤就是要阅读分析论文,应该多次阅读,然后积累我们的知识,如果对论文的理解不够的话,那么就无法对论文进行分析。所以做好论文前的准备工作也是非常重要的。

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