张福锁science发表论文
中国神经科学的现状和发展策略何士刚一、中国的神经科学研究正在进入世界水平我国神经科学的发展可以追溯到上世纪20年代林可胜等在协和医学院的工作。新中国成立以后，冯德培，张香桐等人也为中国神经科学的发展作出了重要贡献。在本文中，笔者分析了神经科学的几个重要杂志，如《神经科学》(Neuroscience)，《神经生理学期刊》(Journal of Neurophysiology)，《生理学期刊》(Journal of Physiology)，《比较神经内科学期刊》(Journal of Comparative Neurology)和《欧洲神经科学期刊》(European Journal of Neuroscience)中“中国制造”的研究论文，试图展示我国神经科学的现状，探讨进一步发展的前景及过程中可能存在的问题。文中的数据完全来源于Medline检索。虽然作了最大的努力试图保证数据的可靠性（如为保证计算的只是“中国制造”的论文，只有中国本土单位为署名单位的论文才被统计），但仍不免会有一些遗漏或收集了一部分“合资产品”。当然，用论文数来评价科学研究水平可能有失偏颇，但这毕竟是一个客观指标，相信这些数据在很大程度上反映了近年来中国神经科学的发展，不妥之处欢迎读者批评、指正。我国神经科学工作者进入世界水平始于80年代末。暨南大学解剖系Luo, CB (or Yew, DT)和第四军医大学鞠躬88，89年相继在《神经科学》上发表了论文。第四军医大学李继硕，同济医科大学Ma, WY在91年，鞠躬在92年相继在《比较神经内科学期刊》发表论文。过去五年中，笔者统计的几本重要杂志上中国科学家发表的论文数量有显著增加，从过去十几年徘徊在每年1－3篇到近五年来的每年十几篇。2003年，中国科学家在这些杂志上发表论文总数达到22篇（图一）。更为重要的是，在世界最高水平杂志上，中国神经科学家的工作也不断出现。中科院神经科学研究所郭爱克，中科院研究生院陈霖相继于2001，2003年在《科学》（Science），中科院神经科学研究所李朝义，张旭分别于2002年，段树民和蒲慕明于2003在《神经元》（Neuron），中科院神经科学研究所周专，段树民和蒲慕明分别于2002年在《自然·神经科学》（Nature Neuroscience），中科院生化和细胞研究所裴钢于2002，2003年，清华大学谢佐平，中科院神经科学研究所周专分别于2003年在《神经科学期刊》（Journal of Neuroscience），中科院神经科学研究所李朝义，段树民分别于1999年，2003年，中科院研究生院陈霖于2003年在《美国科学院院刊》（PNAS）发表论文。这说明我国神经科学研究的规模有所扩大，质量有显著提高。图一、中国科学家历年在神经科学重要杂志发表的论文数（不包括香港、台湾地区）二、中国的神经科学研究与世界先进水平仍有很大差距这样的成绩固然喜人，但我们毫无理由为此而夜郎自大，固步自封。笔者比较了中国大陆、香港和台湾地区，日本，德国2003年在神经科学重要和顶尖杂志上的论文数占某一杂志论文总数的百分比（图二）。中国整个大陆地区发表的论文数只和香港或台湾地区接近。日本和德国2003年的论文数是中国大陆地区的10－20倍。这样的差距触目惊心，与中国在世界上大国的地位是极不相称的。这种差距主要反映在我国和其他国家对神经科学投入的差别。科学研究在我国国民生产总值中所占的比例较发达国家要低，生命科学的投入在整个科学研究中所占比例也低于发达国家，神经科学在生命科学中的比例更低。如此几个比例下来，我国神经科学的投入与发达国家相去甚远。中国科学院在生命科学的投入仅占20％左右。基金委生命科学的比重虽较大，但有递减的趋势，从2001年的34.56%到2002年的33.87%，在其中神经科学仅占4.46%（2001年），而2002年下降到了3.90%（基金委的统计限于网上公布的面上项目资助情况）。考察美国科研经费的投入和分配，NIH的经费近五年来增加了一倍，其中只和神经科学有关的两个研究所（精神健康研究所和神经疾病和中风研究所）的比例占了整个NIH的12%强，加上其他研究所中和神经科学相关的内容，NIH经费中15%以上用于神经科学研究的估计可能并不过分。相比之下，我国对神经科学的投入实在是太悬殊了。图二、2003年各地区论文数占杂志论文总数百分比进一步分析发现，高质量论文也基本集中在上海、西安、北京、广州、武汉、山西、河北等少数几个单位，而发表在顶尖杂志上的15篇论文中，有11篇来自同一单位，中国科学院一个今年才发展到13个课题组的研究所－神经科学研究所。三、发展中国神经科学的策略值得庆幸的是我国近几届政府已经充分意识到知识经济的重要性，提出了科教兴国的战略决策。因此，教育、科研经费的迅速增加已经是一种共识，但对于增加的经费和资源如何更加合理的配置和使用，也许是一个值得探讨的问题。笔者认为，首先要提高整体研究水平。上述数据分析表明，我国现有的可以产出高水平研究的单位还局限在几个城市中的一小部分单位。如果我们不能迅速扩大研究的群体和规模，很难想像我国能成为神经科学研究的大国（更不要说强国）。因此对于资助生命科学研究的部门，应该借鉴世界强国的策略，确立生命科学在科学研究中的重要地位，调整生命科学中学科间的比例，以期逐渐接近资源的合理分配。当然在目前整体研究资源比较局限的情况下，集中部分资源，保证现有的高水平研究机构能够保持并进一步提高研究水平，以期在国际重要和顶尖杂志上进一步扩大我国的影响，提升我国神经科学研究在国际上的地位。纵观科学发展的历程，有着优秀文化的研究机构往往会在科学发展中作出重要贡献（如开文迪许实验室）。而我国神经科学研究的现状，除中科院神经科学研究所开始逐步形成规模外，绝大多数单位都是三、五个课题组的小模型独立研究。在这种情况下，难以产生科学家之间的协同效应及突现性质（emerging properties）。作为政府调控单元，也许应该鼓励形成数个高水平的、具有一定规模的神经科学研究机构，但这决不是说要搞重复建设，数个不同的研究机构应该有不同的侧重。在这个过程中，充分听取、尊重科学家们的意见就尤其重要（对于科学决策，梅林教授介绍的NIH基金评审机制非常值得借鉴）。总而言之，笔者认为迅速使中国神经科学研究达到国际水平是至关重要的，并可以通过三方面的策略实现。一、迅速加强对神经科学的投入。二、在提高整体研究水平的同时加大对优秀群体支持的力度。三、形成几个高水平的，有一定规模和研究特色的神经科学研究机构。奥运金牌、世界小姐花冠说明我们国家正在变得更强壮、更漂亮。科学研究进入世界水平可以说明我们国家也在变得更聪明。没有聪明的头脑的支持，漂亮只是表面的，强壮只是暂时的。因此在关注奥运金牌和世界小姐的同时，我们的政府和人民也应该以更大的热忱关注科学研究的进展，使科教兴国的战略真正显现在日常生活中，使我们的国家更强盛，人民更聪明，更健康，更漂亮。
刘岩，王国英，刘俊君，彭学贤，谢友菊，戴景瑞，郭世伟，张福锁1998大肠杆菌gutD基因转入玉米及耐盐转基因植物的获得 中国科学（C辑） 28（6）：542-547周逢勇，戴景瑞，王国英，谢友菊，崔洪志，郭三堆 1998玉米自交系P9-10遗传转化体系的构建 科学通报 43（23）：2517-2520张宏，戴景瑞 1998 玉米原生质体培养及可育植株的再生 作物学报 24（4）：497-502戴景瑞 1998 中国玉米生产发展的前景及对策 作物杂志 5：6-11吴敏生，戴景瑞 1998 扩增片段长度多态性（AFLP）—一种新的分子标记技术 植物学通报15（4）：68-74戴景瑞 1998 发展玉米育种科学迎接21世纪的挑战 作物杂志6：1-4吴敏生，戴景瑞，王守才 1998玉米优良自交系优势群划分的初步研究中国农业大学学报3（5）：97-100曹永国，戴景瑞 1998玉米F2群体中偏分离RFLP标记在染色体上的分布及原因分析中国农业大学学报 3（增刊）：1-5吴敏生，王守才，戴景瑞 指纹图谱技术在品种鉴定和纯度分析上的应用农业生物技术学报 6（1）：51-56王志民，戴景瑞 1998 植物RFLP连锁图谱构建 生命科学研究进展 1：141-145曹永国，王国英，王守才，魏艳玲，卢江，谢友菊，戴景瑞 1999玉米RFLP遗传图谱的构建及矮生基因定位 科学通报 44（20）：2178-2181吴敏生，戴景瑞，王守才 1999 RAPD分子标记与玉米杂种产量优势预测的研究 遗传学报 26（5）：578-584王守才，王国英，丁群星，张宏,谢友菊，戴景瑞 1999转基因在玉米中的遗传分离与整合特性研究遗传学报 26（3）：254-261吴敏生，戴景瑞，王守才 1999 RAPD玉米品种鉴定和纯度分析中的应用 作物学报 25（4）：489-493吴敏生，王守才，戴景瑞 1999差异显示技术(DD-PCR)及其应用植物生理学通讯 35（4）：307-312吴敏生，戴景瑞 1999灰色系统理论在玉米育种上的综合应用华北农学报 14（2）：30-35张建福，戴景瑞 1999基因工程固氮菌肥对玉米生产发育的影响初探上海农业学报 15（1）：79-82向道权，戴景瑞 1999 玉米产量QTL和杂种优势遗传基础研究进展中国农业大学学报 15（1）：79-82吴敏生，戴景瑞 1999植物杂种优势研究新进展 中国农业科技导报 2：59-62刘大文，戴景瑞，谢友菊，王守才 1999玉米雄性不育基因和恢复基因表达载体的构建与鉴定 种子1：34-35高志环，薛勇彪，戴景瑞 2000玉米小斑病菌C小种毒素的致病作用位点科学通报 45（6）；622-626吴敏生，戴景瑞 2000 AFLP标记与玉米杂种产量、产量杂种优势的预测植物学报 42（6）：600-604刘大文，王守才，谢友菊，戴景瑞 2000转Zm13-Barnase基因玉米的获得及其花粉育性研究 植物学报42（6）：611-615吴敏生，王守才，戴景瑞 2000 AFLP分子标记在玉米优良自交系优势群划分中的应用作物学报 26（1）：9-13刘大文，谢友菊，王守才，戴景瑞 2000 拟南芥菜菜花药绒毡层启动子的克隆和序列分析 作物学报 26（4）：406-410陈彦惠，王利明，戴景瑞 2000中国温带玉米种质与热带、 亚热带种质杂优组合模式研究 作物学报 26（5）：557-564吴敏生，戴景瑞，谢友菊 2000 一个与玉米基因沉默表达有亲友的cDNA片段的克隆与序列分析 植物生理学报戴景瑞 2000玉米抗病相关候选基因DNA片段克隆中国农业科学（增刊） 33（1）：141-146吴敏生，戴景瑞 2000中国17个优良玉米自交系的分子标记杂合性及其与杂交种性状的关系研究 西北植物学报 20（5）691-700王守才，王国英，戴景瑞 2000玉米转基因遗传问题的讨论 生物工程进展 20（4）：64-66陈彦惠，王利明,戴景瑞 2000 热带、亚热带自交系与中国温带玉米种质杂交种的研究 中国农业大学学报 5（1）；50-57GAO ZH,XUE YB,DAI J R 2001 CDNA-AFLPanalysis reveals that maize resistance to Bipolaris maydisis associated with the induction of multiple defence nelated genes Chinese Science Bulletin 46（17）：1454-1458向道权，曹海河，曹永国，杨俊品，黄烈健，王守才，戴景瑞 2001玉米SSR遗传图谱的构建及产量性状基因定位 遗传学报 28（8）：778-784吴敏生，高志环，戴景瑞 2001利用cDNA—AFLP技术研究玉米基因的差异表达 作物学报 27（3）：339-342杨会，王国英，戴景瑞 2001玉米优良自交系综3、综31的转化研究农业生物技术学报 9（4）：334-337向道权，黄烈健，曹永国，戴景瑞 2001玉米产量性状主基因-多基因遗传效应的初步研究 华北农学报 16（3）：1-5田增元，戴景瑞 2002 利用cDNA-AFLP技术分析玉米灌浆期功能叶基因差异表达与杂种优势科学通报 47（18）：1412-1416黄烈健，向道权，杨俊品，戴景瑞 2002 玉米RFLP连锁图谱构建及大斑病QTL定位 遗传学报 29（12）：1100-1104赵君，王国英，胡剑，张晓红，戴景瑞 2002玉米弯孢菌叶斑病抗性的ADAA遗传模型的分析作物学报 28（1）：127-130曹永国，向道权，黄烈健，王守才，吴敏生，戴景瑞 2002 SSR分子标记与玉米杂种优势关系的研究 农业生物技术学报 10（2）：120-123田曾元，戴景瑞 2003玉米杂种与亲本穗分化期功能叶基因差异表达与杂种优势 遗传学报 30（2）：154-162刘章雄，王守才，戴景瑞，黄烈健，曹海河 2003玉米P_（25）自交系抗锈病基因的遗传分析及SSR分子标记定位 遗传学报 30（8）戴景瑞，赵克明，苏胜宝 2003优良玉米杂交种农大3138的选育与推广 山西农业科学 31（2）：19-22Song,XF,T.M. Song,J.R. Dai,T. Rocheford,J.S. Li 2004 QTL mapping of kernel oil concentration with high-oil maize by SSR markers Maydica 49:41-48白琪林， 陈绍江， 董晓玲， 孟庆祥， 严衍禄， 戴景瑞 2004 近红外漫反射光谱法测定玉米秸秆NDF与ADF含量，光谱与光谱分析 24 （11）：1345
张福锁发表论文
种小麦还用铺地膜吗？我们这儿从来没有铺膜种过小麦。
李绍华出生年月：1957年9月28日 籍 贯：湖北沔阳 联系电话：62836026 Email: 专业技术职称：研究员 研究方向：果树生理及品质遗传研究 兼 职：中国园艺学会李杏分会副理事长 《果树科学》编委 《Journal of Integrative Plant Biology (植物学报) 》编委 《植物学通报》责任编辑 《落叶果树》编委个人简历： 1989年获法国Languedoc科技大学博士学位，1991年回国任北京农业大学副教授，1992年任北京农业大学果树系副主任，1994年晋升为北京农业大学教授，1995年为北京农业大学博士生指导导师，1996年5月至2003年1月任中国农业大学教务处处长(兼)。2003年入选中国科学院“百人计划”，任中国科学院植物研究所“果树生理与遗传创规律”新研究组首席研究员。主要从事果树水分生理及节水栽培的研究，同时也在果树花芽分化生理及调控，果树整形修剪及其微气候生态，果树营养、生长发育及其化控，以及果树生物技术等方面做了较多工作。10多年来，主持国家自然科学基金、中国科学院、农业部、教育部、国家攻关、及北京市等科学研究项目30余项，主持国家教育部新世纪教育教学改革工程项目教学研究项目及北京市教育教学研究项目10余项。1988年以来，发表论文140余篇，其中在英、法、德、美、荷兰、新西兰、瑞士、比利时和意大利等国家的国际学术刊物上发表论文35篇(其中SCI杂志22篇，EI杂志1篇，ISTP 4篇)。成果及获奖：1、"桃树优质、高产、高效益现代栽培技术" 联合国技术信息促进系统中国国家分部发明创新科技之星奖（1996年，第二完成人）2、入选教育部跨世纪人才计划并获该基金资助（1998年）3、"黄淮海缺水低平原区节水、高效、持久综合农业技术研究"农业部科学技术进步三等奖（1998年，第14完成人）4、"创建'两段式'培养模式和'三平台'课程体系，培养高素质的农业本科人才",国家教学成果一等奖（2001年，第二完成人）5、"园艺专业果树学骨干课程模块式组合教学体系及系列教材建设"北京市教学成果一等奖，（2001年，第一完成人）6、<<果树栽培学概论>>全国普通高等学校优秀教材二等奖（2002,第1完成人, 李绍华和罗国光系列教材总主编）7、<<果树生物学>>全国普通高等学校优秀教材二等奖（2002,第3完成人, 李绍华和罗国光系列教材总主编）8、宝钢教育基金优秀教师奖（2002年）9、入选中国科学院“百人计划” （2003年）并获择优支持（2004年）9、“‘京’字号系列早熟葡萄品种育种与推广”，北京市科技成果二等奖（2004，第1完成人） 目前承担主要项目1）定位灌溉条件下果树生长发育及果实品质形成的调控，国家自然科学基金，2004－20062）葡萄和桃的种质资源创新及其果实品质遗传规律的研究，2004－2006,中国科学院知识创新工程重要方向项目3）果树定位灌溉条件下的干旱信号传导与根系之间物质交流的研究，中国科学院院长基金特别支持项目，2004－20054)桃无公害生产关键技术引进及示范推广，农业部948重点项目，2003－2005 5)全面提升桃品质关键栽培技术的示范与推广，北京市农委，2004－20056)西洋梨优良品种引进,北京市农委, 2004－20057）杏优质稳产关键技术研究与示范，北京市重大农业技术攻关招标项目，2003－20068）有机果品栽培技术规程及示范与推广，北京市科委，2004－2006主要论文：1) Li T H, Li S H. (2005) Leaf response to water stress in micropropagated apple plants: non-structural carbohydrate composition and regulating role of metabolic enzymes. Tree Physiol,25: 495-5042）Wu B H, Quilot B, Génard M, Kervella J, Li S H. (2005) Seasonal changes of sugar and organic acid concentrations in cultivated and wild peaches, and their hybrids analyzed by Principal Component Analysis. Sci Hort, 103: 429-439.3）Zhang L S, Clerc V L, Li S, Zhang D. (2005) Establishment of an effective set of simple sequence repeat markers for sunflower variety identification and diversity assessment. Can. J. Bot, 83: 66–724）朱亚静，李绍华，王红清，姜全（2005）果实的有无对桃叶片净光合效率及相关生理反应的影响 园艺学报，32：11－145）李卫东, 李绍华, 吴本宏等 (2005). 果实不同发育阶段去果对桃源叶光合作用的影响.中国农业科学, 38(3): 565-570 6)王利军，李绍华，李家永，杨树华，刘允芬，石玉林（2004）温度逆境交叉适应对葡萄叶片膜脂过氧化和细胞钙分布的影响.植物生态学报，28：326－3327) 柴成林,李绍华,徐迎春,宋沅燮（2004）水分胁迫期间及胁迫解除后幼年桃树光合产物的分配.园艺学报，31：574－5788)王秀茹、薛进军、台社珍、张福锁、李绍华（2004）嫁接、环剥对铁在果树体内分配的影响.果树学报,21:603-6059）程福厚，李绍华，孟昭清（2003）调亏灌溉条件下鸭梨营养生长、产量和果实品质的研究.果树学报，20（1）：22－2610）李绍华（2003）世界果树生产状况及提高我国果品市场竞争力对策.中国农业大学学报，8（1）：7－1311) Wu B.H., Génard M., Kervella J., Li S.H. (2003) Relationship between skin speckle, soluble solids content and transpiration rate in nectarines. Europ J Hort Sci, 68:83-8512）Zhang L.S., Becquet V., Li S.H., Zhang D. （2003） Optimization of multiplex PCR and multiplex gel electrophoresis in sunflower SSR analysis using infrared fluorescence and tailed primers. Acta Bot. Sin.45:1312-131813)Wu B.h., Quilot B., Kervella J., Genard M, Li S.H.(2003) Analysis of genotypic variation of sugar and acid contents in peaches and nectarines through the principle component analysis. Euphytica,132:375-38414）吴本宏，李绍华, Quilot B., Génard M.， Kervella J.（2003）桃果皮毛、果肉颜色对果实糖酸含量的影响及相关性研究.中国农业科学，36（12）：1540－154415）Li T.H., Li S H，Wang J, Yu K S (2003) Effects of water stress at different deficit intensity on transport and distribution of 14C-assimilates in micropropagated apple plants. Europ J Hort Sci, 68:227-23316）Li S.H., M. Génard, C. Bussi, F. Lescourret, R. Laurent, J. Besset and R. Habib （2002）Preliminary study on transpiration of peaches and nectarines. Gartenbauwissenchaft, 67:39-4317）Wu BH, Genard M, Lescourret F, Gomez L, Li SH(2002) Influence of assimilate and water supply on seasonal variation of acids in peach (cv Suncrest).J Sci Food Agric. 82 (15): 1829-183618）方金豹,田莉莉，陈锦永,张威远,李绍华(2002)猕猴桃库源关系的变化对果实特性的影响.园艺学报,29(2):113-11819）刘国杰，宋国庆，李绍华，孟昭清，余克顺，祝军（2002）红富士苹果果实大小分布的早期预测研究. 果树学报,19:357－36020）李绍华，宋国庆，刘国杰，孟昭清，余克顺，祝军（2002）采收时红富士苹果果实大小早期预测的研究.中国农业科学,35:915-92021）李绍华,李明,刘国杰,孟昭清(2002)直立中央领导干树形条件下幼年苹果树体生长特性的研究.中国农业科学,35:826-83022）方金豹,黄宏文,李绍华(2002)CPPU对猕猴桃果实发育过程中糖/酸含量变化的影响.果树学报,19:235-23923）杨建民,孟庆瑞,彭伟秀,李绍华,孙福在,赵廷昌(2002)冰核细菌对杏花器官抗寒性的影响.园艺学报,29:20-2424）彭伟秀,杨建民,张芹,孟庆瑞,李绍华,孙福在,赵廷昌(2001)冰核细菌对仁用杏花粉超微结构的影响.园艺学报,28:453-45625）柴成林,李绍华, 徐迎春(2001)水分胁迫期间及胁迫解除后桃树源叶中碳水化合物代谢.植物生理学通讯,37:495-49811、Li S.H. Génard M., Bussi C., Huguet J.G., et al., (2001) Fruit quality and leaf photosynthesis in response to microenvironment modification around individual fruit by covering the fruit with plastic in nectarine and peach trees. J Hort Sci Biotech,76:61-6912、徐迎春，李绍华，柴成林，刘国杰，陈尚武（2001）水分胁迫期间及胁迫解除后苹果树源叶碳同化物代谢规律的研究。果树学报，18:1-613、薛进军，赵凤平，李绍华，张福锁（2000）果树断根铁素营养的研究.中国农业科学，33（5）：60－6414、方金豹,李绍华(2000)CPPU对猕猴桃光合产物库源关系的影响.园艺学报,27(6)444-44615、方金豹,陈锦永,张威远,李绍华(2000)授粉和CPPU对猕猴桃内源激素水平及果实发育的影响.果树科学,17:192-19616、宋国庆, 肖兴国,陈尚武,李绍华, 甘孟侯(2000)鸡马立克氏病毒(MDV)B抗原基因在烟草中的初步表达.农业生物技术学报,8:143-14617、张潞生,李传友,贾建行,李绍华,王斌,肖兴国 (1999)猕猴桃雌雄性别的AFLP模板的制备. 果树科学,16:171-17518、李绍华，余克顺，孟昭清，罗国光（1999）植物器官体积变化连续测微法指导果树自动化灌溉合理指标的研究. 果树科学,16:165-17019、成钰厚，刘国杰，孟昭清，李绍华（1999）苹果成熟期间果皮花青素含量与果实品质的关系. 果树科学,16：98－10320、余克顺，李绍华，孟昭清，罗国光（1999）水分胁迫条件下几种果树茎干直径微变化规律的研究. 果树科学,16:86-9121、McArtney S.J., Li S.H.(1998) Selective inhibition of flowing on “Braeburn” apple trees with gibberllins. HortScience, 33:699-700 主要著作与教材：1、李绍华、罗正荣、刘国杰、彭抒昂（1999）果树栽培学概论，高教出版社（面向21世纪教材，李绍华和罗国光主编）2、邓西民、韩振海、李绍华（1999）果树生物学，高教出版社（面向21世纪教材，李绍华和罗国光主编）3、李光晨，李绍华 （1998）果园土壤管理与节水栽培，中国农业大学出版社4、李绍华，贾克功，肖兴国（1997）桃树稳产、优质、高效栽培，高教出版社5、李绍华，李光晨（1997）果树生产管理策略和技术，高教出版社
张锋在science发表论文
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CRISPR/Cas系统是细菌和古菌特有的一种天然防御系统，用于抵抗病毒或外源性质粒的侵害。当外源基因入侵时，该防御系统的 CRISPR 序列会表达与入侵基因组序列相识别的 RNA，然后 CRISPR 相关酶(Cas)在序列识别处切割外源基因组DNA，从而达到防御目的。
根据Cas蛋白的特点，可将CRISPR/Cas系统分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型和Ⅲ型系统需要借助复杂的蛋白复合体发挥作用，Ⅱ型系统仅借助 Cas9蛋白和sgRNA即可对靶目标进行编辑，结构简单，操作容易，因此目前主要使用Ⅱ型CRISPR/Cas9 系统。
CRISPR/Cas自诞生以来，迅速发展，已经成为生命科学领域最耀眼、最有前景的技术。尤其是近两年，在全世界科学家的共同努力下，CRISPR/Cas相关新进展新突破不断涌现。
一、基因编辑技术的发展史
基因编辑可以分为三代，第一代：ZFN；第二代：TELEN；第三代：CRISPR/Cas。这三个基因编辑技术都利用了DNA修复机制，所以我们先来了解一下DNA修复机制（ 图1 ）。[图片上传失败...(image-8dab49-1625385468208)]
图1-NHEJ修复（左），HDR修复（右）
NHEJ（Non-homologous end joining）
非同源性末端接合
NHEJ修复机制不需要任何模版，修复蛋白直接将双股裂断的DNA末端彼此拉近，在DNA连接酶的帮助下重新接合（ 图1 ）。
HDR（Homology directed repair）
同源重组修复
当细胞核内存在与损伤DNA同源的DNA片段时，HDR才能发生。
NHEJ的机制简单又不依靠模版，因而NHEJ的活性相对于HDR高出许多。但NHEJ修复出错的概率较高，容易造成移码突变等，基因编辑正是利用了这一点（ 图1 ）。
1.ZFN的识别切割机制
融合锌指模块和FokI切割结构域形成ZFN ；以二聚体的形式靶向切割每个锌指结构；特异识别3个碱基 ；组装多个锌指结构(识别12-18bp)形成的ZFN对可特异切割基因组靶点 （ 图2 ）。
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图2-ZFN基因编辑原理图
2.TALEN的识别切割机制
两个TALE靶向识别靶点两侧的序列；每个TALE融合一个FokI内切酶结构域；FokI通过TALE靶向形成二聚体切割靶点；设计灵活识别特异性强（ 图3 ）。
[图片上传失败...(image-6dcfc-1625385468209)]
图3-TELEN基因编辑原理图
3.CRISPR/Cas9的识别切割机制
crRNA通过碱基配对与 tracrRNA结合形成 tracrRNA/crRNA 复合物，此复合物引导核酸酶 Cas9 蛋白在与 crRNA 配对的序列靶位点剪切双链 DNA（ 图4 ）。
[图片上传失败...(image-c85235-1625385468209)]
图4-CRISPR/Cas9基因编辑原理图
ZFN、TELEN、CRISPR/Cas9比较
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图5-三种基因编辑的比较
二、CRISPR/Cas技术的介绍
CRISPR/Cas9 系统的发现
1987年，在大肠杆菌的基因组中首次发现了一个特殊的重复间隔序列——CRISPR序列，随后，在其他细菌和古菌中也发现了这一特殊序列。
2005年，发现这些CRISPR序列和噬菌体的基因序列匹配度很高，说明CRISPR 可能参与了微生物的免疫防御。
2011年，CRISPR/Cas系统的分子机制被揭示：当病毒首次入侵时，细菌会将外源基因的一段序列整合到自身的CRISPR的间隔区；病毒二次入侵时，CRISPR 转录生成 前体crRNA (pre-crRNA)， pre-crRNA 经过加工形成含有与外源基因匹配序列的crRNA，该crRNA与病毒基因组的同源序列识别后，介导 Cas 蛋白结合并切割，从而保护自身免受入侵。
2013年，发现CRISPR/Cas9系统可高效地编辑基因组。随后张锋等使用CRISPR系统成功的在人类细胞和小鼠细胞中实现了基因编辑。
从此开始，CRISPR/Cas9技术给生命科学领域带来了巨大冲击，CRISPR/Cas9相关研究成果频频登上CNS等顶级期刊，近两年更是成为诺贝尔奖热门候选。
CRISPR/Cas技术的原理
CRISPR/Cas9系统的工作原理是 crRNA（ CRISPR-derived RNA ）通过碱基配对与 tracrRNA（trans-activating RNA ）结合形成 tracrRNA/crRNA 复合物，此复合物引导核酸酶 Cas9 蛋白在与 crRNA 配对的序列靶位点剪切双链 DNA。而通过人工设计 crRNA 和 tracrRNA 这两种 RNA，改造成具有引导作用的sgRNA （single guide RNA ），从而引导 Cas9 对 DNA 的定点切割（图4）。
CRISPR/Cas技术的优势
设计简单，简明的碱基互补设计原则，识别不受基因组甲基化影响，能靶向几乎任意细胞任意序列，方便同时靶向多个靶点，切割效率高。
三、CRISPR/Cas的脱靶效应
PAM**** (Protospacer adjacent motif )
前间区序列邻近基序
PAM序列区是CRISPR/Cas9系统行使切割功能的基本条件。如果靶序列 3′端没有PAM序列，即使靶序列与sgRNA序列完全匹配，Cas9蛋白也不会切割该序列位点。 PAM序列主要影响CRISPR/Cas9的DNA切割效率。在细胞水平上，NGG介导的切割效率是最高的。
sgR****NA ****(Single guide RNA )
向导 RNA
sgRNA与目标基因组相结合的 20nt 序列区决定着 CRISPR/Cas 系统的靶向特异性。CRISPR/Cas9与靶位点识别的特异性其实主要依赖于sgRNA与靠近PAM区的10~12 bp的碱基配对，而其余远离PAM序列 8~10 bp 碱基的错配对靶位点识别的影响并不明显。目前研究结果均提示，可能靠近 PAM 的 8~14 bp 序列是决定特异性的关键，其他序列也均在不同程度上影响脱靶效应。
CRISPR/Cas9的脱靶效应给研究带来了一定程度上的不确定性，也是限制其发挥更大潜力的主要原因之一。
2017年5月30日， Nature 杂志子刊 Nature Methods 刊登了美国哥伦比亚大学研究人员的一篇文章，研究人员通过CRISPR/Cas9成功修复了导致小鼠失明的基因后，对小鼠进行全基因测序，发现修复后的小鼠基因组有超过1500个单核苷酸突变，以及超过100个位点发生大片段插入或缺失（ 图6 ）。文章的结论无疑引发了巨大震动，也给正在进行中的CRISPR/Cas9带来了不确定性。
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图6--动物体内实验中CRISPR/Cas9编辑后发生意想不到的突变
仔细分析后，发现该文章并不十分严谨，文章仅有两只小鼠作为实验组，一只作为对照组，数量不足以证明结论是否只是个例。而且单碱基突变是生物体内自然现象，不能全归于CRISPR/Cas9。整个实验只基于一个sgRNA数据，且该sgRNA特异性评分很低，造成脱靶效应也应该在预料之中（ 图7 ）。
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图7--针对 Nature Methods 文章的回应
经过一系列的研究和改进，目前CRISPR系统的脱靶性已经很低，当然，要想达到理想的状态，还有很长的路要走。
四、CRISPR/Cas技术的进展
2016年6月，张锋在 Science 发表文章，发现CRISPR/Cas13a能有切割细菌的特定RNA序列。
2016年9月，Jennifer Doudna在 Nature 发表文章，证实CRISPR/Cas13a可以用于RNA检测。
2017年2月22日，美国纪念斯隆.凯特林癌症中心（MSK）研究人员在 Nature 杂志发文，使用腺相关病毒（AAV）介导，将CRISPR/Cas9基因编辑技术应用于CAR-T疗法。该研究既解决了传统CAR-T疗法的随机整合可能存在的潜在危害，又大大降低了CAR-T细胞发生分化或癌化的风险，赋予了CAR-T技术全新的高效性、稳定性、安全性。
2017年8月2日，Shoukhrat Mitalipov在 Nature 发表长文，使用CRISPR/Cas9技术修正了植入子宫前的人类胚胎中一种和遗传性心脏病有关的变异。该研究证实了通过编辑人类胚胎进行治疗遗传病是安全可行的。值得一提的是，该成果受到了基因编辑领域大牛George Church等人的质疑。
2017年8月11日，杨璐菡等在 Science 发表文章，通过CRISPR/Cas9技术敲除猪基因组中的内源逆转录病毒（PERV）序列，并克隆出多只PERV失活小猪。向最终实现使用猪器官进行人体器官移植的终极目标迈进了一大步。
2017年9月，杂交水稻之父”袁隆平院士宣布使用CRISPR/Cas9技术敲除与镉吸收和积累相关基因的水稻育种成功。该研究从根本上解决了水稻镉污染的问题，将扭转我国部分农作物重金属超标的问题，进而改善部分人群重金属慢性中毒的问题。
2017年10月4日，张锋在 Nature 发表论文证实CRISPR/Cas13a能够在哺乳动物细胞中编辑特定的RNA。CRISPR/Cas13a能够达到RNAi相似的降低基因表达的效率，而且有更强的特异性，且对细胞内天然的转录后调控网络的影响更小。
2017年10月19日，Jennifer Doudna在 Nature 发表文章，设计了高精确性的Cas9变体—HypaCas9。该研究极大地降低了Cas9的脱靶效应，且不降低靶向切割效率。
2017年10月25日，张锋在 Science 发表文章介绍CRISPR新系统--REPAIR，可以高效的进行RNA的单碱基修复。因为不改变DNA序列，所以为通过基因编辑治疗遗传病而又不永久影响基因组提供了新可能。
2017年10月25日，哈佛大学Broad研究所的David Liu实验室在 Nature 发表长文，报道了新型腺嘌呤基因编辑器——ecTadA-dCas9，可以将A·T碱基对转换成G·C碱基对，该技术首次实现了不依赖DNA断裂即可进行基因编辑的技术，即单碱基基因编辑技术。该技术高于其它基因组编辑方法的效率，且几乎没有随机插入、删除或其它突变等不良副作用，因此为今后大范围治疗点突变遗传疾病提供了极大的便利。
五****、展望
近几年CRISPR/Cas基因编辑技术飞速发展，推广应用到了生物、医学、农业以及环境等多个领域，造就了一批批科研奇迹，尤其是在遗传病的治疗、疾病相关基因的筛查与检测、肿瘤治疗以及动植物的改造、病原微生物防治等领域有着巨大的潜力，也将深远地影响整个世界。
特别感谢：BioArt主编给予的帮助和意见以及吉满生物吴晨提供图1-图5的图片。
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Science杂志发表了关于CRISPR技术的突破性成果，确定了一个靶向RNA而非DNA的新型CRISPR系统特征。来自麻省理工学院-哈佛大学Broad研究所、麻省理工学院、美国国立卫生研究院、罗格斯大学新布朗斯维克分校和俄罗斯Skolkovo理工学院的研究人员共同取得了这项研究成果，拥有“CRISPR/Cas之父”之称的著名科学家张锋也是这项研究的主导者之一。这再次让CRISPR技术成为了人们瞩目的焦点。CRISPR/Cas这项明星技术自问世以来，已经吸引了无数欢呼和掌声。在短短两三年之内，它已经成为了生物科学领域最炙手可热的研究工具，并有近700篇相关文献发表。CRISPR/Cas技术的先驱者们，包括张锋以及两位美女科学家珍妮弗.杜德娜和艾曼纽.夏邦杰，更是获得了众多荣誉和奖项。那么，获得科研人员们如此青睐的CRISPR/Cas技术究竟是什么？它的原理是怎样的？张锋博士的新突破又是什么？本文将带您快速了解CRISPR/Cas技术的原理与应用。CRISPR/Cas技术是什么？CRISPR/Cas系统是一种原核生物的免疫系统，用来抵抗外源遗传物质的入侵，比如噬菌体病毒和外源质粒。同时，它为细菌提供了获得性免疫：这与哺乳动物的二次免疫类似，当细菌遭受病毒或者外源质粒入侵时，会产生相应的“记忆”，从而可以抵抗它们的再次入侵。CRISPR/Cas系统可以识别出外源DNA，并将它们切断，沉默外源基因的表达。这与真核生物中RNA干扰（RNAi)的原理是相似的。正是由于这种精确的靶向功能，CRISPR/Cas系统被开发成一种高效的基因编辑工具。在自然界中，CRISPR/Cas系统拥有多种类别，其中CRISPR/Cas9系统是研究最深入，应用最成熟的一种类别。CRISPR/Cas9是继锌指核酸内切酶（ZFN）”、“类转录激活因子效应物核酸酶（TALEN）”之后出现的第三代“基因组定点编辑技术”。凭借着成本低廉，操作方便，效率高等优点，CRISPR/Cas9迅速风靡全球的实验室，成为了生物科研的有力帮手。在TALEN和ZFN的时代，科学家们往往要花费重金，把基因编辑工作交给生物公司。而现在，在实验室里，人们就可以使用CRISPR/Cas9技术轻松的实现基因编辑。CRISPR/Cas9如何工作？CRISPR簇是一个广泛存在于细菌和古生菌基因组中的特殊DNA重复序列家族，充当了防御外源遗传物质的“基因武器”。CRISPR全称Clustered Regularly Interspersed Short Palindromic Repeats—成簇的规律间隔的短回文重复序列，分布在40%的已测序细菌和90%的已测序古细菌当中。图1展示了完整的CRISPR位点的结构。其中，CRISPR序列由众多短而保守的重复序列区（repeats）和间隔区（spacer）组成。重复序列区含有回文序列，可以形成发卡结构。而间隔区比较特殊，它们是被细菌俘获的外源DNA序列。这就相当于细菌免疫系统的“黑名单”，当这些外源遗传物质再次入侵时，CRISPR/Cas系统就会予以精确打击。而在上游的前导区（leader）被认为是CRISPR序列的启动子。另外，在上游还有一个多态性的家族基因，该基因编码的蛋白均可与CRISPR序列区域共同发生作用。因此，该基因被命名为CRISPR关联基因（CRISPR associated，Cas）。目前已经发现了Cas1-Cas10等多种类型的Cas基因。Cas基因与CRISPR序列共同进化，形成了在细菌中高度保守的CRISPR/Cas系统。图1：CRISPR位点结构图那么，CRISPR序列是如何与Cas蛋白配合来执行防御功能的呢？整个过程大体分为3步。1.外源DNA俘获：“黑名单”登记简单来说，CRISPR/Cas系统在这一步实现了一个“黑名单登记”功能。CRISPR/Cas系统将识别出入侵者的“名字”（PAM）并找到它的“身份证”（原间隔序列），然后把入侵者身份信息作为“档案”（间隔序列）记录到“黑名单”（CRISPR序列）中。图2展示了第一阶段的工作原理。当噬菌体病毒首次入侵宿主细菌，病毒的双链DNA被注入细胞内部。CRISPR/Cas系统会从这段外源DNA中截取一段序列作为外源DNA的“身份证”，然后将其作为新的间隔序列被整合到基因组的CRISPR序列之中。因此，这段与间隔序列对应的“身份证”被称为原间隔序列（protospacer）。然而，“身份证”的选取并不是随机的。原间隔序列向两端延伸的几个碱基都十分保守，被称为原间隔序列临近基序（protospacer adjacent motif，PAM）。PAM通常由NGG三个碱基构成（N为任意碱基）。病毒入侵时，Cas1和Cas2编码的蛋白将扫描这段外源DNA，并识别出PAM区域，然后将临近PAM的DNA序列作为候选的原间隔序列。随后，Cas1/2蛋白复合物将原间隔序列从外源DNA中剪切下来，并在其他酶的协助下将原间隔序列插入临近CRISPR序列前导区的下游。然后，DNA会进行修复，将打开的双链缺口闭合。这样一来，一段新的间隔序列就被添加到了基因组的CRISPR序列之中。图2：第一阶段：外源DNA俘获2. crRNA合成：”军火“制造战争总需要武器，CRISPR/Cas系统也要制造足够的”军火“来打击入侵者。目前的研究表明，CRISPR/Cas系统共有三种方式（Type Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）来制造”军火“。CRISPR/Cas9系统属于Type Ⅱ，是目前最成熟也是应用最广的类型。因此，图3将重点介绍CRISPR/Cas9的原理。当入侵者到来，CRISPR序列会在”指挥官“（前导区）的调控下转录出两种“军火材料”：pre-CRISPR-derived RNA (pre-crRNA)和trans-acting crRNA（tracrRNA）。其中，tracrRNA是由重复序列区转录而成的具有发卡结构的RNA，而pre-crRNA是由整个CRISPR序列转录而成的大型RNA分子。随后，pre-crRNA，tracrRNA以及Cas9编码的蛋白将会组装成一个小型“兵工厂”。它将根据入侵者的类型，选取对应的“身份证”（间隔序列RNA），并在RNase Ⅲ的协助下对这段间“身份证”进行剪切，最终形成一段短小的crRNA（包含单一种类的间隔序列RNA以及部分重复序列区）。crRNA，Cas9以及tracrRNA组成的复合物，就是最终的“战斗武器”。图3：第二阶段：crRNA合成3.靶向干扰：强大火力，精确打击武器已经制造完成，战争就要打响。图4展示了靶向干扰的过程。Cas9/tracrRNA/crRNA复合物就像是一枚制导导弹，可以对入侵者的DNA进行精确的打击。这个复合物将扫描整个外源DNA序列，并识别出与crRNA互补的原间隔序列。这时，复合物将定位到PAM/原间隔序列的区域，DNA双链将被解开，形成R-Loop。crRNA将与互补链杂交，而另一条链则保持游离状态。随后，Cas9蛋白发起猛烈攻势，其HNH酶活性将剪切crRNA互补的DNA链，而其RuvC活性位点将剪切非互补链。最终，Cas9强大的火力使双链断裂（DSB）形成，外源DNA的表达被沉默，入侵者被一举歼灭。图4：第三阶段：靶向干扰如何应用CRISPR/Cas技术？CRISPR/Cas是进行基因编辑的强大工具，可以对基因进行定点的精确编辑。在向导RNA（guide RNA，gRNA）和Cas9蛋白的参与下，待编辑的细胞基因组DNA将被看作病毒或外源DNA，被精确剪切。但是，CRISPR/Cas9的应用也有一些限制条件。首先，待编辑的区域附近需要存在相对保守的PAM序列（NGG）。其次，向导RNA要与PAM上游的序列碱基互补配对。图5展示了最基础的两种CRISPR/Cas9技术应用。以基因敲除为例，在待敲除基因的上下游各设计一条向导RNA（向导RNA1，向导RNA2），将其与含有Cas9蛋白编码基因的质粒一同转入细胞中，向导RNA通过碱基互补配对可以靶向PAM附近的目标序列，Cas9蛋白会使该基因上下游的DNA双链断裂。而生物体自身存在着DNA损伤修复的应答机制，会将断裂上下游两端的序列连接起来，从而实现了细胞中目标基因的敲除。如果在此基础上为细胞引入一个修复的模板质粒（供体DNA分子），这样细胞就会按照提供的模板在修复过程中引入片段插入或定点突变。这样就可以实现基因的替换或者突变。对受精卵细胞进行基因编辑，并将其导入代孕母体中，可以实现基因编辑动物模型的构建。随着研究的深入，CRISPR/Cas技术已经被广泛的应用。除了基因敲除，基因替换等基础编辑方式，它还可以被用于基因激活，疾病模型构建，甚至是基因治疗。图5：CRISPR/Cas9技术应用张锋博士的最新突破是什么?这是一项复杂的研究，但是我们简单来说，研究人员们发现了一个新兴CRISPR系统。事实上，除了CRISPR/Cas系统，CRISPR系统的类型众多。Cas9仅仅是其中一类作用蛋白，CRISPR序列理论上还可以跟许多其它蛋白共同作用。但是长期以来，这些系统并未被验证可以进行有效的基因编辑。CRISPR/C2c2就是张锋博士的团队最新发现的可以被用作基因编辑的CRISPR系统。图6展示了这个系统的工作模型。这个系统的突破性意义就在于它可以在RNA级别进行编辑，而不是传统的DNA级别的编辑。该系统基本的工作流程与CRISPR/Cas9类似，还是借助CRISPR序列的”黑名单“系统对入侵者进行打击。但是crRNA形成的方式与CRISPR/Cas9系统不同。C2c2蛋白会与成熟的crRNA复合，在不借助tracrRNA的情况下与外源单链RNA结合，crRNA则会与PFS片段（类似PAM）附近的互补区域杂交。最后，外源单链RNA会被剪切，其基因表达也会被沉默。然而，被剪切的外源RNA有可能会触发宿主细胞RNA的剪切，从而引入宿主细胞凋亡机制。这种只靶向作用于RNA并协助执行基因组指令的能力能够让人们特异性地和高通量地操纵RNA，以及更加广泛地操纵基因功能。这有潜力加快理解、治疗和预防疾病的步伐。张锋博士说，“C2c2为强大CRISPR工具的一个全新领域打开大门。对C2c2而言，它有大量的可能性，而且我们兴奋地将它开发为一种用于生命科学研究和医学的平台。”
燕山大学张福成发表论文
张福成调到华北理工的原因：从全省高校事业发展和换届工作需要出发，多方听取意见，反复进行比选，经过通盘考虑、慎重研究作出的决定。
张福成，吉林蛟河人，哈尔滨工业大学毕业，研究生学历，博士。1989年5月参加工作，在燕山大学历任助教、讲师、副教授、教授、图书馆馆长、副校长。1997年4月加入民盟，民盟河北省第十、十一届委员会副主委，第十二、十三届全国政协委员。
张福成同志是燕山大学亚稳材料制备技术与科学国家重点实验室学术带头人，国家杰出青年科学基金获得者，国务院特贴专家，河北省“高端人才”和“巨人计划”首批创新创业团队领军人才。多年来，他带领团队取得了大量的创造性科研成果。
获得国家及省部级科技奖励14项，其中作为第一完成人获2002年国家科技进步二等奖，2017年国家技术发明二等奖；2018年河北省科学技术突出贡献奖。
还曾获教育部技术发明一等奖1项、科技进步一等奖1项，河北省技术发明一等奖2项。出版专著2部、译著1部，发表论文340多篇，授权国内外发明专利55项。
华北理工占地4500亩、建筑面积103.56万平方米；设有30个教学机构，有101个本科专业；有1个博士后科研流动站，3个博士学位授权一级学科，28个硕士学术学位授权一级学科，21个硕士专业学位授权类别；有教职工3452人，全日制学生46741人。
华北理工学术资源及科研机构：
1、馆藏资源：据2019年7月学校官网显示，华北理工大学图书馆拥有纸质藏书270万册，中外文数据库83个，数据存储量达70TB。
2、学术刊物：华北理工大学学报杂志是由中华人民共和国新闻出版总署、正式批准公开发行的优秀期刊。华北理工大学学报并获中国优秀期刊奖，现中国期刊网数据库全文收录期刊。
3、学校建有1个教育部重点实验室，12个河北省重点实验室（中心），2个中央与地方共建特色优势实验室，拥有科技部批准的1个国家国际合作基地。
1982.09－1986.07 东北重型机械学院金属材料专业学习，获工学学士学位1986.09－1989.05燕山大学金属材料专业学习，获工学硕士学位1990.10－1993.06 哈尔滨工业大学金属材料专业学习，获工学博士学位1989.06－今 燕山大学工作期间：2003.03－2003.10和2004.09－2005.03 英国牛津大学，高级访问学者2005.10－2006.09 卢龙县人民政府副县长（挂职锻炼）2011.07－2012.06酒泉市人民政府副市长（挂职锻炼） 2014.06－2014.08 澳大利亚国立大学，访问学者。
福医大学生张翼发表论文
1984年浙江师范大学数学专业本科毕业留校任教。1993年获杭州大学数学系硕士学位，研究方向为偏微分方程。1999年至2000年在复旦大学数学系作访问学者，师从李大潜院士研究偏微分方程的等值面边值问题的计算工作。2004年12月获上海大学数学系计算数学专业理学博士学位，研究方向为孤立子理论与可积系统。2005年3月起在华东师范大学做博士后研究工作，研究方向为孤子方程求解与计算机符号计算问题。2006年在中科院工程与科学计算研究所作合作访问研究。2010-2011在美国南佛罗里达大学、阿拉巴马大学合作访问研究。曾参与过国家973项目和国家自然科学基金项目及多项浙江省自然科学基金研究项目；主持完成浙江省自然科学基金项目和浙江省教育厅项目各一项。是国家自然科学基金重点项目“动力系统的分支与应用(No 10831003)”的重要成员。现联合主持国家自然科学基金项目“多重Hopf分支、周期映射和孤立子方程精确解研究”；主持浙江省自然科学基金项目“孤子方程的精确解及其符号计算研究”；主持完成浙江省新世纪教改项目“数学建模与数学实验的改革与实践”及浙江省交通厅项目“浙江省经济建设与交通现代化评价研究”、金华市科技项目“科技进步在金华市新农村建设影响的评价体系研究”；主持数学基础课程与应用课程教学团队项目和高等学校大学数学教学研究与发展中心“大学数学与中学数学衔接教学研究”课题项目的研究。编著出版《初等数学建模活动》（浙江科技出版社）、《数学建模方法》（华东师范大学出版社，合著）。曾获浙江省人民政府优秀教学成果二等奖，浙江省高校科研成果一等奖和三等奖各一项。在国内外重要学术期刊发表论文60余篇，其中被SCI收录30余篇，多篇文章被引用。
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