放射治疗(放疗)是鼻咽癌的首选治疗方式。随着放疗技术的进展，调强放疗(intensity-modulated radiotherapy)使得鼻咽癌疗效显著改善，但局部晚期患者的复发和远处转移仍高达20%～30%[1-3]。我们之前研究报道了运用放射性核素18F标记的氟脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose,18F-FDG)PET-CT功能影像引导下同步加速生物调强放疗鼻咽癌的疗效[4]。该组患者4年总生存率(overall survival，OS)、无局部区域复发生存率(local regional recurrence-free survival，LRRFS)、无远处转移生存率(distant metastasis-free survival，DMFS)分别为83%、93%和86%。研究认为提高18F-FDG PET-CT 高代谢区放疗剂量能提高局部区域控制率，但未转化为远期生存获益。在此基础上，本研究进一步探讨18F-FDG PET-CT功能生物参数与鼻咽癌患者同步加速生物调强推量放疗预后的关系，为鼻咽癌患者的预后评价提供可靠的临床依据，并为个体化治疗方案的选择提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2007年6月1日至2011年12月5日，共有87例(前期研究有96例患者， 9例患者是由于资料不完整或者失访患者随访时间<24个月未纳入本研究分析)经病理学确诊的初治、无远处转移、既往未接受过头颈部放疗的鼻咽癌患者在湖南省肿瘤医院放疗科接受了18F-FDG PET-CT影像引导下的同步加速生物调强放疗。其中男61例，女26例，中位年龄46岁(18～71岁)。根据1991年WHO鼻咽癌病理分型，Ⅱ型10例，Ⅲ型77例。根据中国鼻咽癌2008分期标准，Ⅰ期3例，Ⅱ期14例，Ⅲ期40例，Ⅳa 30例。见表1。

1.2 18F-FDG PET-CT模拟定位 患者所有治疗开始前，予以PET-CT放疗模拟定位，PET-CT为GE公司制造的DiscoveryST 8 PET-CT扫描仪，显像药物为18F-FDG。定位前禁食6 h，18F-FDG注射剂量为0.1 mCi/kg。患者仰卧位，头肩颈面罩体位固定后，附体位固定装置将患者置于PET-CT扫描床上，扫描层厚3.75 mm，全身扫描，将扫描图像通过局域网传输至核通公司Oncentra Masterplan 调强放疗计划系统。

 

表1 87例鼻咽癌患者一般临床资料

  

项目例数(%)项目例数(%)性别 男61(70) 女26(30)年龄 <50岁62(71) ≥50岁25(29)T分期 T13(4) T235(40) T326(30) T423(26)N分期 N018(21) N117(19) N240(46) N312(14)临床分期 Ⅰ期3(4) Ⅱ期14(16) Ⅲ期40(46) Ⅳa期30(34)治疗方式 单纯放疗13(15) 放疗+化疗74(85)

1.3 18F-FDG PET-CT生物参数的测量和计算 使用感兴趣区(region of interest，ROI)测量肿瘤的标准摄取值(standardized uptake value，SUV)、最大标准摄取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)和平均标准摄取值(mean of SUV, SUVmean)。

代谢肿瘤体积(metabolic tumor volume，MTV)测量和计算方法：运用视觉分辨法勾画，在PET-CT融合图像上通过色温显像所显示的色晕现象，沿色晕勾画鼻咽肿瘤或颈部转移淋巴结代谢活性高聚区[5]，除外生理摄取，逐层勾画其边界，将每层面积乘以层厚得到体积，然后将每层体积相加得到肿瘤代谢体积[6]。

我倒不怕什么土尘，但我的周身现在被它们裹着，我就不是我了。我彻底成了一个黑土块了。也许他们还可以把我当成是一块煤矸石或者碳。

肿瘤糖酵解总量(total lesion glycolysis,TLG)计算方法：计算公式为TLG=SUVmean×MTV[7]。

1.4 治疗方法 所有病例均采用8MV X-线等角7野IMRT照射技术，每周照射5次，1次/d。按照ICRU62号报告定义，在Oncentra工作站(version：4.1 SP2)将PET与CT进行图像融合并在CT图像上逐层勾画靶体积。运用视觉分辨法中色温显像沿色晕勾画方法，根据PET所示肿瘤代谢活跃区勾画鼻咽原发灶靶区GTVnx.pet，根据鼻咽CT或MRI显示的鼻咽部肿瘤及颈部转移淋巴结边界勾画GTVnx和GTVnd，高危临床靶区(CTV1)，低危临床靶区(CTV2)。照射剂量：GTVnx.pet中位放疗剂量78 Gy(72.6～81.6 Gy)，2.18～2.47 Gy/次，GTVnx中位放疗剂量74.6 Gy(69.3～79.6 Gy)，2.03～2.44 Gy/次，GTVnd中位放疗剂量为72 Gy(69.5～78.5 Gy)，1.82～2.38 Gy/次，CTV1放疗剂量60 Gy，1.82 Gy/次,CTV2放疗剂量54～56 Gy，1.64～1.70 Gy/次。化疗：74例患者接受了以铂类为主的化疗。其中10例同步化疗，14例为诱导化疗加放疗，其余50例为同步化疗加辅助化疗。具体见我们的前期研究[4]。

1.5 随访 采用门诊或电话随访，末次随访时间为2016年6月1日，失访3例，随访率96.5%，中位随访时间56.6个月(3～90个月)。主要观察目标为LRRFS及DMFS，其余观察目标为OS、无局部复发生存率(local recurrence-free survival, LRFS)、无瘤生存率(disease-free survival，DFS)。LRRFS的计算由病理学确诊到治疗后首次发现局部复发或区域复发或到最后随访日期；DMFS由病理确诊到治疗后首次出现远处转移或到最后随访日期；OS由病理学确诊到各种原因死亡或最后随访日期。LRFS的计算由病理学确诊到治疗后首次发现局部复发或到最后随访日期；DFS由病理确诊到治疗后首次出现复发、远处转移或到最后随访日期。确诊治疗失败需经病理组织学确诊或至少有两种以上影像学证据。

1.6 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件分析数据，各预后指标的界值使用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线确定；患者的OS、LRFS、LRRFS、DMFS、DFS用Kaplan-Meier法计算，用Log-rank 检验比较两组生存情况的差异，多因素分析采用Cox比例风险模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存情况 87例患者5年OS、LRFS、LRRFS、DMFS、DFS分别为80.2%、93.9%、91.4%、85.6%、77.6%。87例患者中治疗失败20例，其中单纯鼻咽局部复发3例、单纯颈部复发2例、鼻咽及颈部复发1例、单纯远处转移13例、局部区域复发伴远处转移1例。

2.2 局部复发情况 87例患者中5例患者有局部复发，其中4例患者复发的部位在GTVnx.pet靶区内，给予的处方剂量分别为74、78、74.6、76.8 Gy。另1例复发部位在GTVnx.pet外GTVnx内，处方剂量为74.2 Gy。

2.3 晚期放疗不良反应 随访时间≥12个月，并且有完整记录晚期放疗不良反应资料的80例患者纳入分析，主要评价的晚期放疗不良反应有口干、颈部组织纤维化、张口困难、皮肤反应。80例患者均未发生3级或3级以上放疗不良反应。其中发生口干、颈部组织纤维化、张口困难、皮肤反应的比例分别为88.75%、42.5%、5.0%、20.0%。见表2。

2.4 FDG PET-CT相关参数最佳临界值的确定 以DMFS为主要观察终点，通过ROC曲线确定DMFS敏感度和特异度之和最佳的鼻咽原发灶最大标准摄取值(SUVmax-P)、鼻咽原发灶平均摄取值(SUVmean-P)、鼻咽原发灶肿瘤代谢体积(MTV-P)、鼻咽原发灶肿瘤糖酵解总量(TLG-P)、颈部转移淋巴结最大标准摄取值(SUVmax-N)、颈部转移淋巴结平均摄取值(SUVmean-N)、颈部转移淋巴结肿瘤代谢体积(MTV-N)、颈部转移淋巴结肿瘤糖酵解总量(TLG-N)各个参数对应的临界值，分别为 11、7、11 cm3、68 g、7、5、14 cm3、54 g。

 

表2 晚期放疗不良反应 例(%)

  

项目口干颈部组织纤维化张口困难皮肤反应0级9(11.25)46(57.5)76(95.00)64(80.00)1级60(75.00)18(22.5)3(3.75)9(11.25)2级11(13.75)16(20.0)1(1.25)7(8.75)

2.5 不同生存终点单因素预后分析 对全组患者LRRFS、DMFS率进行单因素预后分析，结果显示：GTVnx.pet剂量，颈部转移淋巴结SUVmax对LRRFS的影响差异有统计学意义(P<0.05)。性别、T分期、鼻咽部MTV及TLG、颈部转移淋巴结SUVmax、MTV、TLG对DMFS率的影响差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.6 多因素预后分析 将单因素分析中对预后有影响的因素(P<0.1)引入COX比例风险回归模型进行多因素预后分析，结果显示LRRFS的独立预后因素为GTVnx.pet照射剂量，DMFS的独立预后因素为鼻咽部MTV、颈部转移淋巴结SUVmax、颈部淋巴结MTV(表4)。相应的独立预后因素对各生存指标的比较分别见图1。

3 讨论

目前，调强放疗是鼻咽癌放疗的常规放疗技术。放疗靶区勾画以CT、MRI等解剖影像技术为基础，但缺乏靶区内部的生物学信息。随着正电子发射断层(positron emission tomography,PET)等功能影像技术的发展，并应用于调强放疗的生物靶区(biological target volume，BTV)勾画和放疗计划制订，因而随之产生了生物调强放疗(biological IMRT)[8-9]。PET-CT不仅能提供肿瘤的解剖影像信息，还能提供肿瘤的分子生物代谢方面的信息。同步加速生物调强放疗(simultaneous modulated accelerated biological radiation therapy)结合了上述两种影像信息：即根据解剖结构影像(CT、MRI)与功能分子生物影像(PET)来精确定位大体肿瘤靶区(GTV)与肿瘤代谢活性高聚区(GTVpet)，并在总治疗时间较常规放疗缩短的情况下有别于GTV予以GTVpet更高的放疗剂量，两层次剂量同步整合推量完成，以期能更好地提高肿瘤的治疗效果。

分析我们随访数据显示，鼻咽局部复发的5例患者中有4例位于GTVnx.pet靶区内，另有1例位于GTVnx.pet和GTVnx之间；只有1例鼻咽复发患者的GTVnx.pet的处方剂量>77 Gy，其余4例鼻咽部复发患者的GTVnx剂量<77 Gy。Levendag等[11]和Teo等[12]的临床研究显示，当鼻咽癌鼻咽部照射剂量达到77 Gy时能达到更好的局部控制治疗效果。我们的结果与他们的推论相吻合。

 

表3 87例鼻咽癌患者不同生存终点的单因素预后分析

  

项目例数5年LRRFS(%)P值5年DMFS(%)P值性别0.8750.011 男6191.179.6 女2692.0100.0年龄0.9310.125 <50岁6291.582.3 ≥50岁2590.995.2T分期0.4150.032 T1+T2期3895.794.6 T3+T4期4986.278.7N分期0.4580.12 N0+N1期3594.291.3 N2+N3期4289.381.7临床分期0.580.052 Ⅰ～Ⅱ期1792.290.8 Ⅲ～Ⅳa期7088.282.0治疗模式0.9010.107 单纯放疗1392.3100.0 放化疗7491.283.1GTVnx.pe剂量0.0190.069 <77Gy2779.496.3 ≥77Gy6096.480.8SUVmax-P0.5630.096 <115692.690.5 ≥113189.176.8SUVmean-P0.4180.05 <75992.991.0 ≥72887.874.2MTV-P0.4790.004 <11cm34593.295.4 ≥11cm34289.474.7TLG-P0.3940.002 <68g4793.595.6 ≥68g4088.873.3SUVmax-N0.0220.017 <75896.491.2 ≥72980.773.8SUVmean-N0.0560.294 <56395.088.6 ≥52481.377.5MTV-N0.5550.000 <14cm35692.896.3 ≥14cm33187.665.1TLG-N0.1580.003 <54g5694.694.5 ≥54g3183.968.6

 

表4 多因素预后分析

  

项目风险比95%CIP值LRRFS GTVnx.pet剂量≥77Gy0.60.415～0.8680.007DMFS MTV-P≥11cm31.0421.004～1.0800.029 SUVmax-N≥71.1871.027～1.3720.021 MTV-N≥14cm31.0531.016～1.0900.004

3.3 模型检测指标的选择与意义 兔减压病的诊断主要依据症状学表现，可分为Ⅰ型、Ⅱ型减压病，Ⅰ型减压病症状较轻，主要表现为肢体屈曲、躁动、不正常的舔啃动作[16]；Ⅱ型减压病表现为一个或多个肢体瘫痪，严重的心肺症状，甚至死亡。国内也有学者用家兔制备减压病模型，主要依据行为学、病理学判断减压病的严重程度[14,16]。随着技术发展和实验目的需要，减压病动物模型需要更精细、客观的评价体系评估疾病的严重程度。

  

A:根据GTVnx.pet剂量分组的无局部区域复发生存曲线；B:根据原发肿瘤MTV分组的无远处转移生存曲线;C:根据颈部转移淋巴结SUVmax分组的无远处转移生存曲线;D:根据颈部转移淋巴结MTV分组的无远处转移生存曲线

 

图1 87例鼻咽癌患者的生存曲线

射流区的特点是风速比较大，射流区粉尘得到较好的稀释，粉尘浓度低于其他区域；回流区风速较小，粉尘不能被充分稀释，并且端头粉尘又在射流作用下向回流区运动，导致该区粉尘浓度较高；涡流区风速小，粉尘常积聚于此区域，导致粉尘浓度偏高。考虑综掘工作面风速分布不均匀，且不能有针对性地改变出风口参数速度及方向角度，进而改善3个区粉尘分布。

本研究提示，GTVnx.pet剂量与鼻咽癌患者LRRFS密切相关。在>77 Gy剂量组中仅1例鼻咽部复发。在治疗过程中，运用18F-FDG PET-CT引导进行生物调强放疗，并且给予肿瘤代谢活跃区(GTVnx.pet)同步推量77 Gy以上，可以达到提高局部区域控制率。当鼻咽癌患者原发肿瘤MTV≥11 cm3或颈部转移淋巴结SUVmax≥7，颈部转移淋巴结MTV≥14 cm3时，为了减少远处转移，提示我们应该采取更积极治疗。

目前仅有少数学者在鼻咽癌中开展运用 18F-FDG PET-CT引导进行生物调强放疗的研究。Wang等[10]前瞻性研究了67例初治鼻咽癌患者，所有患者随机分成常规分割调强放疗(GTVnx剂量70 Gy，2.0 Gy/次)、同步加速调强放疗(GTVnx剂量70 Gy，2.2 Gy/次)、PET-CT引导的生物调强放疗(GTVnx.pet剂量77 Gy，2.4 Gy/次)3组，入组的病例数分别为24、22、21例。结果显示3组患者的3年OS分别为83.3%、90.9%、95.2%，3年DFS分别为79.2%、86.4%、95.2%，3年LPFS 83.3%、90.9%、100.0%，RPFS(regional progression-free survival)分别为95.8%、95.5%、100.0%。与以往的调强放疗相比，运用 18F-FDG PET-CT引导进行生物调强放疗的患者局部区域控制率明显提高。但此研究入组的PET-CT引导的生物调强放疗患者只有21例。且随访时间只有3年，并且没有对18F-FDG PET-CT的功能参数进行预后分析。我们此次更新报道的87例长期随访结果显示局部区域控制仍维持91%以上水平(LRFS:93.9%；LRRFS:91.4%)，但总生存和远处转移率随随访时间延长而分别下降和增高(OS:80.2%；DMFS:85.6%)。

从本研究结果可看到18F-FDG PET-CT引导进行的生物调强放疗5年LRFS、LRRFS分别为93.9%、91.4%，但5年累积远处转移率仍高达14.4%。因此，为了进一步提高患者的疗效，研究和寻找与远处转移相关的因素，并进行有针对性的个体化治疗有非常重要的意义。徐安安等[21]回顾分析了140例鼻咽癌患者临床资料，发现SUVmax-P≤10.2者5年DMFS和OS明显高于SUVmax-P>10.2,提示鼻咽原发肿瘤SUVmax.对远处转移和总生存都有明显影响。但此研究只研究了原发肿瘤SUVmax单一功能参数对预后的影响。Shi等[24]回顾分析了43例鼻咽癌的临床资料，在多因素分析中发现疗前T-SUVmax(原发肿瘤与颈部转移淋巴结SUVmax之和)≤27.13者3年DMFS明显高于T-SUVmax>27.13者。提示颈部转移淋巴结SUVmax.对远处转移也有影响。以上研究病例较少，且不是18F-PET-CT 引导下进行的生物调强放疗，仅分析了放疗前18F-FDG PET-CT影像部分功能参数的影响；且GTVnx给予的剂量是66～70.4 Gy，30～32次，未将18F-FDG PET-CT显示高代谢区有别于解剖影像异常区给予放疗高剂量而进行同步加速推量调强放疗。Picchio等[25]回顾分析了19例头颈部肿瘤患者临床资料，发现在18F-FDG PET-CT引导进行的生物调强高剂量放疗前原发肿瘤MTV、TLG与患者DMFS密切相关,MTV<32.4 cm3者2年DMFS明显高于MTV≥32.4 cm3者，TLG<469.8 g患者2年DMFS明显高于TLG≥469.8 g者。但此研究对象是头颈部肿瘤患者，而不是专门针对鼻咽癌患者，且样本含量小，随访时间短。本研究针对的是18F-FDG PET-CT引导下进行生物调强高剂量放射治疗鼻咽癌患者，统计分析了全部常用的功能参数，包括SUVmax-P、SUVmean-P、MTV-P、TLG-P、SUVmax-N、SUVmean-N、MTV-N、TLG-N，中位随访时间64.8个月。

尽管鼻咽癌对放化疗敏感，但局部晚期患者的预后不甚理想。为实现鼻咽癌患者个体化治疗，学者们一直在寻找影响鼻咽癌预后因素。常见临床因素如年龄、性别、临床分期、病理类型及一些分子生物学指标如C反应蛋白、EBV DNA、LDH、VEGF等已有报道[13-17]。但这些传统因素缺少与肿瘤分化程度、恶性程度及侵袭和转移能力等相关的重要生物学指标，限制了预后判断的准确性。随着PET-CT在临床上应用日益增多，越来越多学者对PET-CT功能生物参数对鼻咽癌预后进行了一系列研究[18-24]，其结果显示鼻咽癌鼻咽部和颈部转移淋巴结的SUVmax.、MTV和TLG都可成为OS、LRRFS、DMFS和DFS的独立预后因素，但在各项报道中各项功能指标对预后判断又并不完全一致。这也说明18F-FDG PET-CT功能参数对鼻咽癌预后预测受制于诸多因素，包括病例构成特征、放疗方案、化疗方案及与放疗的时序安排等等临床因素；也与18F-FDG PET-CT机器扫描参数设置、功能参数测定阈值设定和计算方法等都可能相关。本研究是对PET-CT图像显示的高代谢区进行高剂量放疗后统计分析了全部常用的功能参数，包括SUVmax-P、SUVmean-P、MTV-P、TLG-P、SUVmax-N、SUVmean-N、MTV-N、TLG-N 对预后的影响。

本研究显示，化疗与局部区域复发和远处转移均不相关，与Lai等[2]的研究相似，而Lee等[26]的随机对照研究显示化疗能改善预后，可能与本研究及Lai等[2]的研究为回顾性研究且化疗方案、剂量及时序差异较大相关。尽管本研究病例中70例(80%)为Ⅲ期和Ⅳa期，但本研究的多因素分析并未提示分期对预后有影响。可能与本研究病例运用了18F-FDG PET-CT 引导下同步加速生物调强放疗特殊放疗技术，且GTVnx.pet给予了高剂量。因此弱化了分期对治疗结果的影响。谢鹏等[6]对37例鼻咽癌患者的多因素分析也认为分期对预后价值没有统计学意义，与本研究结果相似。这些研究提示在高精调强放疗时代，尤其是采用生物图像引导同步加速高剂量调强放疗能弱化临床分期对预后的影响。尽管如此，分期的预后价值仍然不可忽视，有待更深入的研究。

本研究通过探讨鼻咽癌18F-FDG PET-CT原发部位高代谢区高剂量放疗是否能带来生存获益，并分析其功能参数与预后的关系，得到的结果表明鼻咽癌18F-FDG PET-CT原发部位高代谢区高剂量放疗获得了极高的局部和区域控制疗效。5年OS、LRRFS、DMFS分别为80.2%、91.4%、85.6%。远处转移是最主要失败的原因。GTVnx.pet照射剂量≥77 Gy是LRRFS的独立预后因素；鼻咽部MTV≥11 cm3、颈部转移淋巴结SUVmax≥7、颈部转移淋巴结MTV≥14 cm3是DMFS的独立预后因素。但本研究是小样本的回顾性研究，有待进一步的大样本前瞻性研究证实。

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