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运动对男性生殖影响的研究进展

更新时间:2009-03-28

合理运动是一种健康的生活方式,也是更加安全的非药物减肥方式。研究表明,合理运动不仅可以改善睾丸局部微环境、调节激素释放,还能改变生殖细胞的表观遗传修饰,进而有利于后代健康;但超负荷运动却常会损害男性的生育力[1]。本文对运动引起的激素、氧化应激、表观遗传、睾丸循环和温度等方面的变化以及对男性生育力影响进行综述。

湖北民族学院已经批准开发一套由科技处主导,人事、财务、教务等部门协同的科研管理系统。系统初期研发拟投入资金50万,现已经完成了招投标工作,开发模块已以初步形成,在项目申报、成果管理等模块中已经详细的规划了知识产权管理的系列子模块。本系统预计2018年年底进入运行测试阶段。

3.2 糖尿病以及LA的MRI的研究现状 Park等[13]研究了社区1030例受试者,颅脑MRI检查发现28.8%的受试者患有LA。统计学分析表明,糖尿病与脑白质病变有相关性。Anan等[14]研究了90名受试者,分为WML阳性组和WML阴性组,受试者均完成颅脑MRI检查,检测空腹血糖、空腹胰岛素水平,糖化血红蛋白等指标,相关性分析结果显示糖尿病与WML的产生有明显的相关性。

1 生殖相关的激素

睾丸是具有内分泌和生精功能的重要器官,其间质细胞(Leydig细胞)合成与分泌睾酮(testosterone,T),生精小管(含生精细胞、支持细胞、管周细胞)产生精子。不同的运动量通过调节下丘脑-腺垂体-睾丸轴,会影响生殖激素产生,也间接影响精子发生(spermatogenesis)和成熟。

1.1 卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素(LH)、T及生长激素(GH) 正常情况下,FSH启动精子发生,而LH促进合成的T发挥维持精子生成的功能,即FSH、LH、T三者共同调控精子发生。成年男性经过一段时间合理运动量的体能锻炼后,下丘脑促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)释放增加,FSH水平相比锻炼前上升,LH和T水平显著上升[2]。但是,成年男性在高纬度地区进行体能锻炼(如长跑运动员的训练),FSH和LH水平显著上升,T水平则无明显变化甚至下降,并会导致精子浓度下降,而精子的质量(如精子运动力、前向运动比率、头部畸形率等)并没有显著性差异,这可能和高纬度地区氧分压下降有关[3]。高强度的运动训练,尤其是自行车运动,则使成年男性的FSH水平显著上升,精子浓度降低、活动力下降[4]。对于非运动员的普通男性,适宜运动有助于体质量减轻和增强体质,也有益于生殖激素正常水平的维持,并间接促进精子发生;超负荷的运动则对生殖内分泌系统有害无益,其影响之大超过运动员。有证据表明,精子DNA链断裂水平在FSH、LH水平过高或过低时都可能显著上升,而T与DNA断裂水平则呈负相关[5]。因此,运动对男性生殖的影响是多方面的,不仅与运动强度(包括持续时间和运动量)相关,还与运动种类相关;对于非运动员的普通成年男性,应当选择合理的运动方式和运动量,持之以恒并循序渐进,尤其不能为了减重而急于求成地超负荷运动。

资产管理人员在进行学校资产管理工作的过程当中,需要采集、盘点和校对相关数据等信息。学校固定资产的管理当中全面引用互联网技术可以对校园当中的资产信息进行全面有效的收集与整理,且资料的准确性非常高,通过将资产的详细资料信息与整体的系统数据进行实时更新,能够在需要的时候快速准确地完成清查工作,以此有效地避免了错查、漏查等情况的产生,从而全面提高了各学校相关工作人员对于资产管理的准确性。

表观遗传机制主要有DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA作用。由于表观遗传信息也能够传递给子代,故运动对于睾丸表观遗传的影响也不容忽视。

1.2 饥饿激素(Ghrelin)、瘦素(Leptin)与其他激素 肥胖男性可能存在胰岛素抵抗;合理运动通过减重提高了胰岛素的敏感性,有益于男性生殖内分泌[12]。Ghrelin是一种神经肽类胃肠激素。短时间中高强度的运动训练后,血清中乙酰化的Ghrelin含量呈一过性下降趋势,而去乙酰化的Ghrelin含量不变,乙酰化的Ghrelin通过和生长激素促分泌素受体1(Growth hormone secretagogue receptor-1,GHSR-1)结合诱导GH分泌并上调人的食欲[13]。免疫组织化学和免疫荧光技术显示,Sertoli细胞、Leydig细胞及精子头部和尾部上都存在Ghrelin受体;在睾丸网、附睾、输精管与精囊等部位也显示Ghrelin表达呈中等信号强度[14]。正常人体血清中Ghrelin含量的上升可以使Sertoli细胞质膜上的GHSR表达增加、胞内GH含量上升、葡萄糖消耗速率下降及丙酮酸激酶M1/M2亚型蛋白表达增加,进而影响Sertoli细胞的能量代谢功能[15]。在小鼠体内注入外源性Ghrelin能够显著抑制精母细胞和精原细胞中的增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA) 的表达,从而抑制精子发生;同时可通过升高精子中Bax/Bcl-2比例,促进精子的凋亡[16]。在长期缺乏运动的肥胖小鼠体内,上升的Ghrelin能够抑制未成熟睾丸间质细胞的增殖活性、抑制T分泌,延迟雄性小鼠进入青春期[17]。胃及胰腺脂肪酶抑制剂Orlistat能部分减少小鼠体内Ghrelin的含量,有效抑制Ghrelin的作用,而Ghrelin下降还可使实验组小鼠的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)及谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPx) 含量及活性上升[17]。SOD和GPx是重要的抗氧化酶,而雄性生殖道抗氧化酶系统缺失造成的氧化应激失调可导致雄性不育。适量的运动具有与Orlistat相似的作用,如在运动的同时服用Orlistat,能够进一步减少体内Ghrelin的含量,使肥胖鼠的高精子畸形率趋于正常[17]

高锟夫妇的举动其实不乏先例。美国前总统罗纳德·里根就曾在卸任后公开了自己患有阿尔茨海默病的消息,并于1995年创立了里根-南希研究所,专门从事对阿尔茨海默的研究。里根留下的遗产之一,就是引起美国乃至全世界对阿尔茨海默病的关注。在他的影响下,有更多的人勇于公开地承认和谈论自己的病情。

氧化应激是指机体氧化和抗氧化作用的失衡。当氧化作用过强时,大量氧化产物(如过氧化物、氧自由基等)产生,对机体造成损害。抗氧化酶系统在机体抵抗氧化应激的过程中起着重要作用,包括SOD、GPx和过氧化氢酶(CAT)等。研究显示,氧化应激对于睾丸微环境损伤是造成男性不育的重要原因之一[25],不同形式的运动可改变抗氧化物和抗氧化酶活性,并可能和精液质量的改变相关[4]

3.2 非编码RNA 非编码RNA指DNA转录后不翻译成蛋白质的RNA,包括微小RNA(miRNA)、小干扰RNA(siRNA)和长链非编码RNA(lncRNA)等,它们共同调控信使RNA(mRNA)、转运RNA(tRNA)和核糖体RNA(rRNA)分子的形成和功能。McPherson等[29]在对肥胖小鼠进行运动干预后发现,小鼠精子miRNA含量上升,包括与周期素(Cyclin)有关的miR-503及miR-465b-5p等,且即使是少量的运动也可使肥胖小鼠的miRNA发生显著变化。另外,tRNA作为翻译过程中的关键分子,也是一种重要的非编码RNA。源自tRNA的片段在对热应激(heat stress,HS)、氧化应激及衰老等过程的分子反应中扮演了重要角色。有研究者在对运动组和非运动组小鼠的比较中发现,运动可使得小鼠精子中tRNA片段即tRH-5’-Gly-GCC的比例明显上升,从而对相关的生物进程起到正向调控作用[30]

2 氧化应激

Leptin是白色脂肪细胞分泌的一种蛋白质类激素,主要生理功能包括:①抑制摄食,增加能量消耗;②调节生长发育;③调节炎症反应和免疫功能;④促进上皮细胞和血管生长;⑤调节神经内分泌;⑥保护消化系统功能;⑦维持正常的血脂代谢等。肥胖症患者Leptin含量偏高,但是肥胖者存在内源性Leptin抵抗,Leptin难以发挥正常的生物学效应。大鼠腹腔注射Leptin(剂量为60 μg/kg),其精子浓度显著降低,精子形态异常率增加,8-羟基-2-脱氧鸟苷的水平显著升高,精子DNA碎片化程度增高[18]。长时程的运动会引起循环中Leptin水平降低;在长时间的中等强度及高强度运动中,Leptin下降与总能量消耗呈正相关[19]。有研究表明,长时程运动引起儿茶酚胺类神经递质尤其是去甲肾上腺素的上升是血浆中Leptin含量下降的主要原因[20]。HPG轴尤其是GnRH神经元及其上游的KNDy神经元(Kisspeptin/neurokinin B/dynorphin neurons,KNDy neurons)中均存在Leptin受体,并受Leptin的正向调节[20]。动物实验发现,Leptin启动其初情期,并维持正常的发情周期。Leptin作为体脂含量的信号,对动物繁殖性能有着很大的影响。当动物体脂沉积达到一定量、Leptin水平升高至一定的阈值,该Leptin信号被传导至下丘脑,影响GnRH分泌[21]。Leptin对GnRH神经元的调控作用是间接的,需要其他中间神经元的共同参与,共同形成调控GnRH的神经内分泌网络[22]。当出现能量供给显著不足(如神经性厌食症、超负荷运动等),或者能量显著过剩(如肥胖、缺乏运动等),部分男性出现了青春期启动延迟、性发育成熟不足和成年期性腺功能减退,与GnRH神经内分泌网络失调有关。

适当的心血管和血流动力学调整是满足运动时机体代谢需求的必要条件,而血液循环加速的直接效应就是局部组织或器官温度的上升。自行车运动时累积的热量可以使睾丸局部温度上升,从而影响Sertoli细胞与生精细胞的相互作用和功能,包括Sertoli细胞和生精细胞胞膜的通透性、酶的活性、激素的合成与分泌。HS是一种对男性生殖具有负面影响的潜在因素,轻微的HS即可损伤精子的结构和功能并最终导致男性生育力下降[31]。其中具有代表性的是热应激蛋白(heat stress protein,HSP)如TRPV1蛋白(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1)的合成[32]。除自行车运动外,其他运动方式和不同运动强度对睾丸功能的效应可能会有所不同。

3 表观遗传

另外,通过适当强度和持续时间的有氧运动和阻力运动,成年男性体内生长激素释放激素(growth hormone releasing hormone,GHRH)释放增加,GH水平升高,睾丸内GH含量也增加,促进睾丸内生精小管及间质组织的代谢[6-7]。但是,长期高强度的训练使得睾丸内GH长期处于较高水平,加速睾丸老化,并可能使Leydig细胞对LH及Sertoli细胞对T的反应下降,最终导致男性生育力降低[8]。对运动和焦虑的相关性研究发现,每周至少21 min的有氧运动可以显著降低焦虑和抑郁的发生率[9],而抑郁和焦虑均会增加精子畸形率并降低受精成功率[10]。另一方面,运动可提高睡眠质量,而剥夺睡眠可能会对雄性生殖系统产生不利影响,如引起糖皮质激素水平升高,进一步抑制下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴),导致T分泌减少,睾丸生精小管结构萎缩和(或)生精过程发生滞留现象[11]

中国是世界上自然灾害频发的国家之一,每年的农业受灾面积达数亿亩。长期以来,农民“靠天吃饭”的问题都未得到有效解决,而完善的现代农业保险体系正是解决这一难题的关键所在。目前,我国的农业保险主要以政策性保险为主,商业性保险为辅。这既是历史的选择,也是实践的结果。据中央财经大学保险学院院长李晓林介绍,政策性农业保险是市场经济国家扶持农业发展的通行做法,具体来说就是以保险公司市场化经营为依托,政府通过保费补贴等政策扶持,对种植业、养殖业因遭受自然灾害和意外事故造成的经济损失提供的保险。

3.1 DNA去甲基化 绝大多数的DNA甲基化和去甲基化发生在CpG岛(GpG island),甲基化一般与基因沉默有关,而去甲基化则往往与沉默基因的重新激活关联。研究发现,运动能够使精子DNA发生明显的去甲基化,如运动可使来自亲代的印迹基因,如类胰岛素生长因子2(IGF2)基因、胰岛素异构体2(INS-IGF2)基因、Epsilo-肌聚糖(SGCE)基因和氨基丁酸受体γ3(GABRG3)基因表达发生不同程度的改变[28]。此外,这些CpG岛甲基化状态改变的基因在胚胎形态发生和器官发育过程中起着重要作用。

其他激素如促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)也可通过与定位于细胞核的甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,TH-R)结合,通过调节靶基因的转录和蛋白的表达而产生生物学效应,如通过促进脂质代谢等途径影响生殖内分泌激素的合成与释放[23]。在适量运动后,男性血清总甲状腺素和游离甲状腺素水平上升,增加精子的活动力[24]

4 温度与睾丸微循环

适宜或者高强度运动期间,机体氧需求量增加,导致氧自由基和活性氧含量的上升;短期快速增加的过量氧自由基和活性氧簇(ROS)或者长期堆积的过量氧自由基和ROS,氧化细胞膜上的多不饱和脂肪酸或者破坏细胞核中的DNA和细胞质中的蛋白质[26]。另一方面,运动又能通过减少脂质过氧化水平和提高SOD及GPx活性来对抗睾丸的氧化应激[17],即运动对细胞氧化应激状态能产生双重影响,最终效应则与运动持续时间和运动量密切相关。多项研究根据运动量将受试者分为不运动(nonactive)组、适量或娱乐性运动(recreationally-active)组及高强度(intense)或过量运动(excessivelyactive)组。结果显示,相比不运动及适量运动组,高强度运动组男性的8-异构前列腺素、ROS和丙二醛含量显著增高,SOD、CAT含量和总抗氧化剂容量(TAC)显著降低;而适量运动组则与之相反[27]。表明适量的运动能够通过诱导相关抗氧化物的生成和降低氧化物的含量,促使两者趋于平衡,从而缓解氧化应激对睾丸造成的损伤。除上述指标的差异外,适量运动组还能显著降低精液氧化应激生物标记物及精子细胞DNA片段比例[26]。换言之,适量运动能够改善精液抗氧化系统以减轻精液中氧化物和自由基造成的损害,而过量运动则会破坏精液氧化物和抗氧化物之间的平衡,从而损伤精子[4]。此外,Chigurupati等[27]比较适量运动组和静止组的小鼠睾丸结构,发现适量运动能通过减少氧化应激从而阻止睾丸结构的退行性病变。

4.1 温度对Sertoli细胞的影响 Sertoli细胞在睾丸精子生成中起到关键作用。代谢组学研究显示,HS导致睾丸Sertoli细胞分泌的连接蛋白43(connexin-43)含量降低,而connexin-43与促凋亡蛋白如Bak和Bax共定位,可能的机制是其参与控制细胞死亡相关基因的表达并促使细胞进一步凋亡[33]。由此可见,HS可损害Sertoli细胞的结构和功能。

4.2 温度对生精细胞的影响 精子发生是在略低于体温的环境中进行。不同的热休克转录因子(heat shock transcription factor,HSF)调节HSP表达,可以维持正常的精子生成。HSF1和HSF2的协同作用在减数分裂过程与生精细胞凋亡中尤为重要,并与男性不育症有关,如它们参与了精子分化成熟过程中DNA的重新包装以及具有调节靶基因基础转录水平作用的HSF1/HSF2异源三聚体的形成[34]。温度升高时,HSF1/HSF2的相互作用丢失,HSF1/HSF2异源三聚体含量下降,从而下调精子发生相关基因的转录[35]。另一方面,温度升高也会影响HSP的表达。TRPV1是公认的HS条件下的热感受器之一,适量运动后睾丸温度略微上升时,TRPV1 mRNA和TRPV1蛋白在Sertoli细胞、各级生精细胞及精子头部细胞膜的含量均会上升,介导Ca2+的内流进而激活下游磷酸化通路,最终导致精子的活动力增强。然而,长时程运动或超负荷运动会导致睾丸温度过高,TRPV1蛋白表达过量,Ca2+流入过多,从而通过细胞内钙超载(Calcium overload)途径,导致精子结构破坏、功能代谢障碍,严重者可使精子凋亡率增高[32,36]。有实验表明,持续HS条件下小鼠的睾丸组织结构发生明显改变,24 h内生精细胞在生精小管内排列紊乱,7 d后小鼠的生精细胞发生明显萎缩[37]。因此,过量运动引起的温度过高会导致生精细胞增殖与分化减少、凋亡增加。

4.3 睾丸微循环 三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)在睾丸微循环和能量代谢中起到重要作用,如在运动时使睾丸局部血管扩张、血流量增加等。另一方面,精液的许多参数如精子活动力、顶体完整性和精子游动速度等均与ATP的作用密切相关,其中一个直接原因便是ATP为精子活动力的重要供能物质[38]。ATP在运动过程中和运动后休息时局部释放到动脉和静脉血流中,有利于组织在高代谢状态下补充能量[39-40]。实际上,对于睾丸微循环及其调控间质细胞和支持细胞能量代谢的研究还很不足,较少研究涉及适宜或高强度运动在其中的作用。

5 结语与展望

运动对男性生殖的影响可从激素、表观遗传、氧化应激、能量代谢和温度等因素来解释,不同的运动方式和运动强度对精液质量和男性生育力产生的效应具有很大差异。在多数情况下,适量的运动具有正面作用;但在一些特殊情况下,超负荷运动如高强度的自行车训练以及高纬度的锻炼,会导致缺氧和睾丸温度过度升高,引起HS反应,进而导致生精功能下降;表观遗传的改变甚至可能传递给下一代。这些研究具有重要的现实意义,即男性持之以恒、循序渐进地适宜运动有益健康,同时应当避免不合理的运动或超负荷运动对于生殖的损害(运动员训练另当别论)。因此,运动对男性生殖的影响具有双重性。

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《国际生殖健康/计划生育杂志》2018年第03期文献

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