奥西替尼论文参考文献格式

奥希替尼是由阿斯利康制药公司研发的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。

奥希替尼是高效选择性EGFR突变抑制剂，对外显子19缺失型EGFR、L858R/T790M EGFR和野生型EGFR的IC50分别为 nM， nM和。分子量为，分子式是C28H33N7O2。

应用奥希替尼可以研发的针对非小细胞晚期肺癌药物。治疗晚期非小细胞肺癌患者的口服药物，同时针对服用国产凯美纳，吉非替尼，厄洛替尼的晚期肺癌病人耐药后的治疗效果非常明显。该药已经在2015年通过了美国FAD认证，2017年初。经过中国药监局的许可，正式进入中国市场。

奥希替尼是表皮生长因子受体激酶抑制剂，很多在使用第一代靶向药吉非替尼和厄洛替尼的患者中，出现耐药的主要原因就是T790M的突变。而这类病人就没有了可以替代的药物，也就几乎失去了继续生存下去的可能，而奥希替尼可以与突变的EGFR基因结合。给这些患者带来了生的希望。

患者服药以后，血液里可以发现AZ7550和AZ5104两种物质，AZ7550与奥希替尼治疗效果相似，AZ5104对第19外显子缺失,AZ7550突变体和野生型EGFR表现出更好的疗效.奥希替尼还可以抑制HER2,HER3,HER4,ACK1,BLK活性。

奥希替尼仿制药Osiinda有何不同?

印度 INDAR(因达尔) Osiinda

剂型：片剂

规格：80mg/30片

点评：继孟加拉 Beacon 制药厂推出 AZD9291( 奥斯替尼 ) 仿制药 Tagrix 之后，印度 INDAR( 因达尔 ) 公司又推出的瓶装 AZD9291Osiinda，并获得印度药品监督管理局许可在上市销售。售价也接近民众接受范围，使用更方便。是首个完整制剂方案的奥斯替尼仿制药。

2010年5月，一名白人女性因呼吸困难和右侧胸痛而就医，胸部CT检查发现有一个厘米的肺部病灶，病灶位于中部肺叶，并侵袭到胸膜。经CT引导的经皮穿刺活检证实为IV期肺腺癌。和中国很多女性肺腺癌患者一样，这名患者也从不吸烟。

肺腺癌一般都有驱动基因突变，可以用靶向药物。患者做了检测，的确发现了EGFR基因的19号外显子缺失突变。

患者开始使用吉非替尼进行靶向治疗，用药剂量是每天250毫克。经过治疗，病灶缩小，达到部分缓解，而且耐受性比较好，没有太大副作用。一般患者使用吉非替尼10个月左右就产生耐药性了，而这个患者比较幸运，一直用了4年。

2014年8月，患者胸部CT检查发现病情恶化，肺部病灶增大。于是在吉非替尼的基础上，加入了化疗药物培美曲塞进行联合治疗。效果如何呢？患者的病情虽然没有继续恶化，但也没得到缓解，只是保持了稳定。联合治疗进行了6个月。

2015年5月，患者因为胸壁浸润导致了相关症状，进行了胸部的姑息性放射治疗。

2015年12月，患者病情再次恶化，肺部对侧开始有新的结节，为此进行了穿刺活检，分子诊断结果表明出现了EGFR基因的T790M突变。此时第三代靶向药物奥希替尼正值临床试验阶段，患者参加了临床试验，每天使用80毫克的奥希替尼。2个月后，胸部CT显示病灶显著缩小，达到了部分缓解。接下来的两年时间里，患者一直使用奥希替尼单药进行治疗。

2018年8月，患者复查胸部CT，发现中叶病灶变大，于是再次进行了活检，基因测序发现EGFR基因19外显子缺失突变和T790M突变仍然存在，同时还发现有MET基因低水平的扩增。

通过原位免疫杂交技术，证实了患者MET基因扩增，MET/CEP7的数值为，MET基因的扩增是导致奥希替尼耐药的主要原因。而当时有针对性的主要药物是克唑替尼，该药的靶点包括ALK、ROS1和MET等。

2018年11月，患者开始使用奥希替尼和克唑替尼的组合给药。奥希替尼以80毫克/40毫克的剂量开始隔日服用，也就是第一天吃80毫克，第二天就吃40毫克；克唑替尼是每天两次，每次200毫克。

给药4周以后，CT检查发现左肺结节完全消失，但患者出现了2级疲劳，2级呕吐和食欲下降。为此克唑替尼的剂量改为每两天一次，每次200毫克。减少了克唑替尼的剂量之后，药物副作用开始有所改善，而且没有影响治疗效果。

2020年3月，也就是16个月后，患者出现了呼吸困难、咳嗽和胸痛，CT扫描显示双侧胸廓进展。再次进行穿刺活检，发现除了先前就有的EGFR基因突变和MET基因扩增，没有出现新的基因突变，于是开始增加药物剂量，奥希替尼每天80毫克，克唑替尼每天两次，每次200毫克。剂量增加后，症状迅速缓解，两个月后的CT扫描显示双肺的病灶显著缩小，达到了部分缓解。

至此，患者已经接受了19个月的联合治疗，如果全剂量给药，患者会出现2级贫血、2级疲劳和2级的下肢浮肿等不良反应，但还能耐受。

MET基因扩增是第一代、第三代EGFR靶向药的主要耐药原因，约占获得性耐药的5-20%。目前有多项临床试验正在验证EGFR和MET靶向药物组合疗效，如奥希替尼与沃利替尼的联合，在第一代和第二代EGFR靶向药物耐药患者中可以获得52%的治疗应答率，在第三代靶向药物耐药的患者中实现了28%的治疗应答率。

对于奥希替尼耐药且出现MET基因扩增的患者，临床试验正在开展，可以组合使用奥希替尼和沃利替尼这两种靶向药物。实际治疗过程，很多患者朋友也会使用MET靶向药来联合奥希替尼治疗。

最后我们一起看看这个案例给我们的启示。

这个真实的治疗经历，值得大家在实际治疗时参考，选择一个最合适的治疗方案。

对于晚期肺癌，如果可以坚持10年，一定会有更好的药物和措施出现，如果能再继续坚持更长的时间，什么样的可能都会发生。

坚持，等待，陪您一起等候希望的曙光！！

参考文献

Miriam Blasi, et al.,Combination of Crizotinib and Osimertinib in T790M+ EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer with Emerging MET Amplification Post-Osimertinib Progression in a 10-Year Survivor: A Case Report，Case Rep Oncol 2021;14:477–482

我所接触的很多患者存在耐药的情况了，基因检测结果清晰地显示EGFR基因T790M和C797S顺势构型，但是就是没有办法，暂时也没有药物。即便是模仿EAI105在老鼠模型的试验，把这个药物和爱必妥联合使用，谁知道有多少有效率，要知道这个I期临床试验结果都没有。或者，我们应该退一步思考一下，是不是抗癌之战的策略上出现了问题，即便多少次提倡与癌共舞，但是我们总是抑制不住要把尽可能多的药物使用上，目的是把肿瘤细胞彻底地杀干净。或者它们根本就是杀灭不干净。

一、肿瘤是体细胞的一种进化

肿瘤从某种程度上可以说是一种进化的玩意，也有一本书讲肿瘤与进化的关系。电影《超体》也提到：细胞在环境适宜的时候选择繁衍，在不适宜的时候选择永生，肿瘤细胞不受控制的疯狂分裂，在分裂和凋亡上失控，倒是有点像永生。不过癌细胞自己是没有智慧思考到自己杀死了人体宿主，自己根本没有办法永生，它们做的只是疯狂地夺取养分，疯狂地分裂增殖、转移。很多时候，我们可以想象，如果可以和癌细胞对话，告诉它们不要这么猖狂，你们把宿主杀死了，自己也没有好日子，但是这只是个假想而已。预防肿瘤我们要做的可能很简单，就如电影《超体》里所说，让人体细胞生存的环境适宜，洁净的饮食、空气和水，健康的心态，适当的运动等等。

肿瘤之所以难以治愈的根本原因在于其异质性，即人体的肿瘤细胞不是完全一样的，否则一个药物下来肯定都灭掉了，它们很多种癌细胞群组成的“小社会”，用任何一个药物都不可能杀死所有的癌细胞。所以那种劝告患者的说法是不对的：“坚强一下啊，乘胜追击，再做几个疗程的化疗，癌细胞就被杀灭干净了。”因为每一次使用化疗药物只能杀死一定比例的癌细胞，很多时候杀死的更多的是免疫细胞。

靶向药物也是如此，那些批准上市的靶向药物不是吃下去就药到病除，也不是几天之内就有效了，更不是治愈了肿瘤，而是在生存时间有了一定的延长。不管是多贵的靶向药物都不是100%的患者都有效，而且注定还是会耐药。原因很简单肿瘤具有异质性，而且肿瘤细胞分裂时随机产生很多基因突变，以增加这种异质性，癌细胞把保持和增加异质性作为其获取生存优势的一个法宝。

图2：肿瘤的异质性，肿瘤病灶里有各种细胞混杂

目前的影像学技术只能观察到厘米级别的病灶，但是很多的转移和残留病灶可能是毫米级别的，这根本观察不到，所以不是说看不到病灶了就是治愈了，也不能为了追求影像学观察不到病灶而一味地过度治疗。我现在感觉那些能够长期与癌共舞的人，更多的还是保持自己的免疫系统与癌细胞的一个平衡。如肿瘤学家所说，肿瘤耐药不是基因突变的问题，而是进化的问题。2016年4月发表在Nature的一篇论文对肿瘤的进化和治疗进行了论述，癌度对其进行编译，以期望可以帮助到那些正面临药物耐药的患者。

二、肿瘤的异质性

2012年科学家对两个肾癌患者的原发灶、转移灶样本进行基因测序，发现即便是同一个患者的两个样本，其基因突变也是不同的。每一个患者身上的不同样本能发现100个突变。

图3：原发灶、转移灶，甚至同一病灶不同位置基因突变存在很大差异

肿瘤细胞不断分裂，增殖，新的突变导致产生新的肿瘤群，表现在一颗树不断产生分枝（见下面的图4）。如果一种治疗手段可以直接攻击那颗树的主干，也就是最原始的基因突变，可能是效果最好的。有一些药物是这样做的，但问题是随后不久也面临着复发。

常规治疗手段使得“我们如此迷恋肿瘤越小越好，但是忽略了那些残余的耐药细胞。”因此如果可以同时靶向肿瘤主干线的多个突变，或者可以有较好的效果。如果使用两种靶向药物，或者存在多处转移的患者使用三种靶向药物，也许效果会更好。但问题是很多基因突变是没有靶向药物的，因此研究者开始将眼光投向免疫治疗。

由于肿瘤细胞存在基因突变，因此其细胞表面的抗原与正常细胞的不同，可以被免疫系统识别。研究发现如果癌细胞表面异常的抗原是来源于主干突变（肿瘤进化树的靠前的树干），则往往效果较好，患者生存期也较长，这也好理解，因为这样免疫系统灭掉了多种癌细胞。

目前正在开展的研究-TRACERx，将对850名肺癌患者的治疗过程进行追踪，研究治疗的不同阶段，肿瘤遗传变异的进化情况。获得这项研究的数据，研究者希望可以以进化的角度进行肿瘤的治疗。当然这可能会运用细胞治疗，不过这可不是前段时间被抨击的那种细胞治疗，而是把那些可以识别肿瘤主干基因突变的免疫细胞挑选出来，扩增并且回输。

图4：在治疗肿瘤时运用进化生物学的思维

研究者最近开始意识到之前的肿瘤治疗存在一些错误。医生使用患者能承受的最大剂量的化疗，希望在耐药性产生之前将肿瘤全部杀灭。实际情况是没有治疗前，那些耐药突变就存在了。那些耐药细胞之所以很少，是因为耐药性往往也意味着适应性的降低，如果使用大剂量化疗，反而使得那些原本不具有生存优势的耐药细胞获得了生存优势。这好比是一把雨伞，下雨的时候雨伞是好东西，但是没有下雨的晴天，雨伞是一个负担，癌细胞会倾向丢失耐药基因。因此如果能巧妙地利用肿瘤细胞群之间的竞争，这将有助于患者长期获益。

研究者在移植了乳腺癌细胞的老鼠身上开展的研究发现，这一进化思维是管用的。

这其实就是利用了肿瘤的药物敏感细胞和耐药细胞的竞争关系。最近新英格兰医学杂志有个报道，在ALK靶点上有一个经典的案例，即一个患者开始使用第一代靶向药物克唑替尼，耐药后使用了第三代ALK抑制剂3922，后来3922也耐药了，患者的肝部病灶出现了增殖，基因检测发现了L1198F突变，这个突变竟然对之前耐药的第一代ALK抑制剂克唑替尼敏感。肿瘤学家认为可以巧妙地引导肿瘤按照这一路线发展。他们以一个故事来展示这个思路：

为了消灭老鼠，引入了老鹰，但是老鹰只能在空中杀灭在空旷地方出现的老鼠，藏在灌木丛的老鼠则发现不了。为此再引入一个老鼠的天敌——蛇，蛇伏击藏在灌木丛的老鼠，但是跑到空旷地方的老鼠则没有办法，因为空旷地方老鼠能轻易地观察到蛇的出现就逃走了，但是躲在空旷地方的老鼠又可使用天空的老鹰来解决。通过老鹰和蛇的交替使用，可以把老鼠给极大地限制住。

对于肺腺癌患者来说，有很高的概率存在EGFR突变，使用第一代靶向药物特罗凯或易瑞沙后，逐渐产生了T790M耐药，因此可以再次使用第三代靶向药物奥希替尼，但是奥希替尼也会耐药，产生最开始我们所说的C797S。因此澳大利亚墨尔本彼得?麦卡勒姆癌症研究中心的科学家准备进行这样的一个临床研究。

这个临床试验是否已经开展了不得而知，也没有人能保证这个策略一定管用。这个临床试验有这么几个问题：

第一，目前抽血做基因检测的价格还是比较高的？很多家庭承担不起这样反复抽血检测。

第二，使用什么技术跟踪检测T790M出现的频率？T790M出现的频率真实反映体内癌细胞的比例吗？二代基因检测技术检测血浆游离肿瘤DNA的灵敏度也需要提高，有时测不到。某些PCR的检出测灵敏度不错，但是有的PCR方式不能给出来T790M的突变频率。

第三，癌细胞也许会向其他耐药基因和位点进化，如c-MET扩增，下游KRAS等激活等。

以上这些问题值得思考，当然癌度相信也应该有办法克服。一个办法是使用数字PCR监控EGFR和ALK的这些突变位点，数字PCR可以进行定量，灵敏度高于ArmsPCR，而且价格也较为合适。

癌度结语：

很多时候患者出现C797S和T790M顺势构型的时候，我自己也会很遗憾。因为我这里也没有答案，在该论文翻译至结尾时，我想起了一个案例。患者存在多种基因突变，EGFR基因19外显子缺失突变，T790M突变，C797S突变（且为顺势构型）。当时鉴于19外显子缺失突变比例非常之高，建议患者只使用特罗凯，过一段时间更换至AZD9291。

我们还记得家属反映患者使用特罗凯的时候效果很好，但是两周后更换至AZD9291时效果则不行。也许不能给出“两周”就换药这么一个建议。而是应该借助血液检测手段，T790M频率增加了再更换，或者肿瘤标志物在使用特罗凯的时候下降，突然开始快速升高再换。

用进化的思维去应对肿瘤的耐药，利用这个思想巧妙地与肿瘤进行周旋，达到长期获益，也许是目前对那些棘手的耐药基因突变的一个思路。如您有这方面的经验或者问题，欢迎搜索微信公众号“癌度”，了解更多关于肿瘤和基因的资讯。

编者：翱宇

参考文献：

1、Willyard C，Nature. 2016 Apr 14;532(7598):166-8.

2、Klement GL, et al., Sci Transl Med. 2016 Feb 24;8(327):327fs5.

3、Gerlinger M, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):883-92.

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论文参考文献格式怎么替换

步骤论文中参考文献的序号和最后相对应的序号自动修改的方法： 1、全选待插入的参考文献，然后点击鼠标右键选择“编号”，找到“定义新编号格式”。 2、弹出定义新编号格式后，在定义新编号格式中设置参考文献编号格式后点击确定。 3、在正文中插入文献，选择上方的“插入”，在下方找到“交叉引用”，同时选择需要引用的文章，点击插入，这样编号就在文中了。 4、当文献的顺序发生变动时，word并不会自动更新引用编号，需手动操作，如果只更新单个编号，则选中该编号并点击右键选择“更新域”，编号就自动更新了。 5、直接点击键盘的“ctrl+a”全选文章，再按F9，这样就可以对文章中所有编号的引用进行更新。

方法步骤如下：

1、首先打开计算机，再打开Endnote，依次点击“Edit”——“Output Styles”——“Open Style Manager”。

2、在弹出的窗口中，选择相近的参考文献格式，点击红色框线2处的“Style Info/preview”对已选的参考文献格式进行预览，这里随机选了“Current Opinion Lipid”，仅此作为示例。也可以去word里对该参考文献的格式进行预览，word里参考文献处的红色框的目的是为了与步骤5进行对比。可以点击红色框线3处的“Edit”对已选的参考文献格式进行编辑。

3、在新弹出的窗口中，首先把该参考文献格式进行另存为，依次点击“File”——“Save As”。

4、在弹出的小窗口中，命名（这里为：Current Opinion Lipid Copy），然后保存。

5、点击“Bibliography”下面的“Templates”，在右侧，会出现不同参考文献类型的格式，如书籍、期刊论文等的参考文献格式，下面仅仅以更改期刊论文“Journal Article”的参考文献为例。

修改完后，使用键盘快捷键：Ctrl+s 进行保存，然后点击右上角红色框线处的“X”关闭该窗口，注意：不是最上面的“X”。

7、最后回到word里，在“Endnote X7”选项卡下，依次点击：红色框线1处的下拉小箭头——选择步骤3命名的Current Opinion Lipid Copy参考文献格式——点击红色框线3处“Update Citations and Bibliography”对参考文献格式进行更新。

然后回到word里，在“Endnote X7”选项卡下，依次点击：红色框线1处的下拉小箭头——选择步骤3命名的Current Opinion Lipid Copy参考文献格式——点击红色框线3处“Update Citations and Bibliography”即可。

方法如下：1、在Word2007中打开论文正文，其中包含大量的需要标注为上标的序号，按下Ctrl+F打开“查找与替换”对话框，在“查找内容”中输入“[*]”，然后点击“更多>>”按钮打开高级搜索选项，勾选“使用通配符”，点击选中“阅读突出显示”按钮下的“全部突出显示”，点击“在一下项中查找”箭头后选择“主文档”，你会发现正文中所有需要标注对应参考文献的数字都被突出显示选中。2、接下来可以点击对话框下面的“格式”，选择“字体”，然后勾选“上标”，或者直接点击Word2007工具栏上的“X2”或者直接按下Ctrl+Shift+快捷键，你会发现所有的数字都变为上标了。批量设置标注就是这么简单，避免了一个一个地手动修改为上标的麻烦。

怎么替换论文参考文献时间格式

按照论文范例，改第一条，然后格式刷把下面的参考文献统一变化就行了。（一般参考文献要求格式无非就是字体，字号，文献种类编号，作者，页码，期刊要求期刊期数方法/步骤）

参考文献格式怎么统一修改如下：

1、打开一篇Word文档做演示用，把光标移到要插入参考文献处。

2、右键点击，在弹出菜单中选择“项目符号和编号”。

3、弹出选项框，点击“编号”，任选一个编号格式（系统默认选“无”，此时“自定义”按钮是灰色的），点击“自定义”按钮。

4、弹出自定义编号列表选项框，把输入法切换到英文输入，格式编号中的中括号（键盘上有）需要手动输入的，编号样式选“1,2,3...”,点击“确定”。

5、参考文献格式就设置好了，只需输入引用的文献内容就好。

参考文献格式怎么自动生成：

1、搜索中国知网，打开中国知网的界面。

2、搜索目标文献。打开中国知网界面之后，选择文献类型，比如期刊、硕博论文等，选择搜索方式，比如全文、主题、篇名等，输入你要查找的文献名称或者相关信息。

3、选择目标文献。搜索文献时，不一定能立刻就找到你想要的文章，所以需要多尝试几种关键词。找到目标文献之后，单击文章前面的小方框。后选中文献列表上面的“导出文献”字样。

4、复制参考文献到指定位置。这个时候出现在界面上的参考文献的格式已经自动调整为规范格式，可以直接复制粘贴，也可以用保存按钮保存一下。

伊马替尼的论文范文

这个药主要治疗什么病

多数患者在服用本品期间会出现一些不良反应，但绝大多数属轻到中度。考虑到疾病本身也会产生症状，常难以明确他们的因果关系。在CML的临床试验过程中，因药物相关的不良反应而停药者，在α-干扰素治疗失败的慢粒慢性期患者中仅占1%，加速期中约占2%，慢粒急变期占5%。在GIST临床试验中，因药物相关的不良事件而停药者占。在CML和GIST病人中，最常见与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心（50-60%），呕吐，腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛及红斑，这些不良事件均容易处理。所有研究中均报告有浮肿和水潴留，发生率分别为47-59%和7-13%，其中严重者分别为1-3%和1-2%。大多数患者的浮肿表现为眶周和下肢浮肿。也有报告为胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的。这些事件通常可采用暂停使用本品，用利尿剂或给予某些支持治疗而缓解。个别患者情况严重，甚至威胁生命。有1例慢粒急变患者因并发胸水、充血性心力衰竭和肾功能衰竭的复杂临床情况而死亡。这些不良反应的发生率与剂量有一定关系，多见于每天]600毫克时。按系统器官分类及发生的频度，将不只是发生于个别患者的不良反应罗列如下。频度的定义（CIOMS分类法）为：很常见：]10%，常见：]1% ≤10%，偶见：] ≤1%，罕见：] ≤，非常罕见≤。全身性异常很常见：周身浮肿（56%）、疲劳（15%）常见：水潴留、发热、疲劳、畏寒和体重增加不常见：不适、出血传染病/感染不常见：败血症、肺炎、单纯疱疹、带状疱疹和上呼吸道感染血液与淋巴系统异常很常见：中性粒细胞减少（14%）、血小板减少（14%）和贫血（11%）常见：发热性中性粒细胞减少不常见：全血细胞减少、骨髓抑制代谢和营养失衡常见：食欲不振不常见：脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲降低、痛风，低磷酸盐血症罕见：高钾血症，低钠血症精神异常不常见：抑郁、焦虑、性欲降低神经系统异常很常见：头痛（11%）常见：头晕、味觉障碍、感觉异常、失眠不常见：脑溢血、晕厥、周围神经病变、感觉减退、嗜唾、偏头痛记忆损害罕见：脑水肿、颅内压增高眼异常常见：结膜炎、流泪增多、视力模糊不常见：眼刺激症状、结膜下出血、眼干、眶周浮肿。罕见：黄斑水肿、视神经乳头水肿、视网膜出血耳和迷路异常不常见：头晕、耳鸣心脏异常不常见：心力衰竭、肺水肿、心动过速血管异常不常见：血肿、高血压、低血压、潮红、四肢发冷呼吸道、胸和纵隔异常常见：鼻衄、呼吸困难消化系统异常很常见：恶心（51%）、呕吐（25%）、腹泻（25%）、消化不良（13%）、腹痛（14%）常见：腹胀、胀气、便秘、胃食道反流、口腔溃疡不常见：胃肠道出血、黑便、腹水、胃溃疡、胃炎、嗝逆、口干罕见：结肠炎肝胆系统异常见：肝酶升高不常见：黄疸、肝炎、高胆红质血症罕见：肝衰竭皮肤和皮下组织异常很常见：周身浮肿（32%）、皮炎/湿疹/皮疹（26%）常见：颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、毛发稀少、盗汗不常见：瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、光过敏反应、紫癜、脱发、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎和大疱疹罕见：血管神经性水肿、小疱疹、Steven-Johnson综合征骨骼肌、结缔组织和骨异常很常见：肌痉挛、疼痛性肌痉挛（36%）、骨骼肌肉痛（14%）常见：关节肿胀不常见：坐骨神经痛、关节肌肉僵硬肾和泌尿系统异常不常见：肾衰、肾区痛、尿频、血尿生殖系和乳房异常不常见：男性乳房女性化、乳房肿大、阴囊水肿、月经过多、乳头疼痛、性功能障碍研究中的检查不常见：体重减轻实验室检查异常所有研究均报告有血细胞减少，尤其是中性粒细胞和血小板减少，以]750毫克/日的大剂量时发生率为高（I期研究），然而血细胞减少的发生率也明显取决于病期，3或4度的中性粒细胞减少（ANC[×10[sup]9[/sup]/L）和血小板减少（[50×10[sup]9[/sup]/L），在急变期和加速期发生率分别为58-62%和42-58%，相比之下在慢性期分别只有14%和7%，前者为后者的2-3倍。4度中性粒细胞减少（ANC[×10[sup]9[/sup]/L）和血小板减少（[10×10[sup]9[/sup]/L）发生率分别只有2%和1%。中性粒细胞和血小板减少发生的中位数持续时间分别为2-3周和3-4周。对于这类事件，一般情况下可通过降低剂量或暂停用药而缓解，仅少数病例需为此而长期停药。在GIST病人，出现3级和4级贫血的发生率分别为％和％，这些病人中至少有一部分是与胃肠道或肿瘤出血有关。3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别为％和％，而3级血小板减少的发生率为％，没有病人发生4级血小板减少。全血细胞和中性粒细胞计数降低主要发生在治疗的最初6周，以后细胞计数保持相对稳定。严重的转氨酶或胆红质升高少见（[4%病例），常需减量或停药（中位数持续时间约为一周），只有不到患者由此而长期停药。有1例加速期患者死于急性肝功能衰竭，但该例患者尚不能排除大剂量对乙酰氨基酚与本品的药物相互反应的结果（见药物相互作用）。偶见血碱性磷酸酶、肌酐磷酸激酶、肌酐和乳酸脱氢酶升高。

大约有1-2%服用本品的患者发生严重水潴留（胸水、浮肿、肺水肿和腹水），因此建议定期监测体重，应仔细评价体重的增加，必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者，水潴留可能不出现可以识别的水肿。水潴留可以加重或导致心衰，目前尚无严重心衰者（按纽约心脏学会分类法的III-IV级）临床应用本品的经验。对这些患者用本药要谨慎，青光眼的患者也应慎用（见不良反应）。在GISY临床试验中报告有8例病人（％）出现胃肠道出血和4例病人（％）出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同，肿瘤内出血可能发生在腹腔内，也可能发生在肝内。这类病人的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血，因此．在治疗开始阶段应监测病人的胃肠道症状。同时服用本品和CYP3A4诱导剂（见相互作用）可显著降低伊马替尼的总暴露量，因此增加潜在治疗失败的危险。因此应避免本品与CYP3A4诱导剂合用。肝功能衰竭患者本品的暴露量可能会增加，有肝功损害者慎用本药。有关本药安全性和有效性的长期临床资料尚有限。临床前研究表明，甲磺酸伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。本品治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每2－3个月查一次）。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量（见用法用量）。开始治疗前应检查肝功能（包括转氨酶、胆红质和碱性磷酸酶），随后每月查一次或根据临床情况决定，必要时宜调整剂量（见用法用量）。对驾驶员和机器操纵者能力的影响尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生的影响的信息和资料。

吉非替尼的研究论文

耳鼻喉科主治医师；湖北医科大学硕士研究生【个人简介】主治医师，从事耳鼻咽喉临床工作多年，致力于耳鼻咽喉学科前沿技术的基础与临床诊疗的研究。【特别擅长】擅长采用Coblator II低温等离子技术和Richard Wolf内窥镜对过敏性鼻炎、鼻甲肥大、慢性咽炎、声带息肉等疾病进行微创治疗。特别擅长微创治疗小儿腺样体肥大引起的鼾症及鼻中隔偏曲矫正美容术。其高质量的医疗水平和热情的工作态度深受患者好评。肿瘤科主任，沈阳军区科学技术委员会委员；生物工程学会肿瘤靶向治疗学会常委【特别擅长】擅长肿瘤靶向治疗；擅长利用肿瘤免疫细胞治疗技术治疗中晚期无法手术切除的肿瘤，有效提高患者放疗、化疗的耐受性，减轻毒副反应，提高患者的生存质量，延长患者生命周期。【科研成果】承担《免疫靶向放疗、微波消融序贯个体化化疗治疗中晚期非小细胞癌》及《瘤内免疫靶向放疗联合生物免疫治疗晚期肿瘤的临床研究》两项国家级课题，承担大连市课题一项。【个人简介】1983年毕业于第四军医大学临床专业，毕业后从事病理专业教学、科研工作3年，从事临床工作13年，曾担任210医院医务处主任、医疗副院长职务、负责医院医疗业务管理工作，兼任肿瘤微创外科主任，2008年任肿瘤外科主任，曾获辽宁省科技进步一等奖及军队科技进步奖，对肿瘤治疗有着丰富的临床工作经验。中国抗癌协会生物治疗委员会委员、黑龙江省抗癌协会肺癌专业委员会委员【特别擅长】擅长肿瘤生物治疗与放化疗联合应用，尤其是各种实体瘤的个体化治疗，对生物免疫治疗应用于胃癌、食道癌、结直肠癌、肺癌和鼻咽癌等消化道肿瘤和呼吸道肿瘤有着丰富的临床经验，形成了独特的治疗体系，取得了显着的临床效果。【科研成果】曾经在中华心血管病杂志及肿瘤内科杂志发表过多篇文章；开展的省级以上科研新项目和医疗新技术22项。【个人简介】1970年毕业于吉林大学白求恩大学。毕业后在白医大二院从事肿瘤内科四十年，长期致力于肿瘤生物免疫治疗的临床及研究，熟练掌握了生物治疗如何恰如其分的与手术、放疗、化疗相结合，在运用生物免疫治疗胃癌、食道癌、结直肠癌、肺癌和鼻咽癌等疾病上，取得了显著的疗效，在长期的临床工作中积累了丰富的经验，赢得了患者及业界专家的一致好评。第210医院肿瘤科副主任；大连市医学会肿瘤专科分会委员【特别擅长】擅长各种实体瘤的内外科治疗和综合治疗；在第四大肿瘤治疗技术——生物细胞免疫治疗上经验丰富、造诣颇深。【科研成果】在省级国家级杂志发表论文20余篇。其研究成果《中药鸦胆子油乳治疗和预防膀胱癌的系统研究》获军队医疗成果三等奖。【个人简介】毕业于第三军医大学，研究生学历，中共党员，副主任医师。对肾癌、膀胱癌、前列腺癌的手术治疗及肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌的化疗、分子靶向治疗联合生物治疗有较丰富的临床实践和研究经验，对肿瘤生物免疫治疗有着独到的研究和精湛的技术。肿瘤科副主任医师；抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会委员；肿瘤中西医结合治疗专业委员会委员；老年化疗专业委员会委员。【特别擅长】擅长乳腺癌、肺癌、胃肠道肿瘤，恶性淋巴瘤等肿瘤的诊断、放化疗方案的确定和综合治疗方案的制定。在肿瘤生物治疗方面具有独到的见解，熟练掌握化疗与生物免疫治疗的综合治疗。【科研成果】著有论文《紫杉类药物治疗晚期乳腺癌的疗效与分子表型差异的相关性研究》发表于《中国肿瘤康复与研究》、《吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究》发表于《中国医学创新》等。【个人简介】1994年毕业于大连医科大学临床医学专业，硕士研究生，副主任医师。长期从事肿瘤内科相关工作，已经有近2 0年相关学科临床经验，对各种肿瘤相关病症有深入的掌握和研究。提倡肿瘤生物免疫疗法，增加患者的免疫功能，减少因手术、放化疗治疗副作用所带来的身体损害。中国癌症研究基金会理事，CCRF大连分会副会长，抗癌协会理事【特别擅长】长期致力于肿瘤生物免疫治疗的研究及临床应用，在大连率先提倡用生物免疫治疗调动人体的天然抗癌能力，恢复机体内环境的平衡，延长肿瘤患者的生存周期。【科研成果】发表论文40余篇，参与著作三部，有6篇论文参加国际性学术会议交流。曾提出“肿瘤免疫排斥疗法”，发表系列文章10余篇，获贵州省科技进步奖，国家发明专利。多次赴美国、加拿大访问交流。所做《Cancer control in China》受多方关注。参加协作完成“”公关项目，中药莪术抗辐射抗癌研究，曾获国家科学大会奖。【个人简介】1955年毕业于大连医学院，从事医疗教学与研究工作50年，对肿瘤免疫学，生物修饰疗法、肿瘤自体瘤苗、肿瘤区域化疗及多学科综合治疗有较多关注。担任过科主任，教研室主任，附属肿瘤医院业务副院长，肿瘤防治办公室顾问。曾受聘于国家自然科学基金委，为生命科学组、肿瘤生物免疫学科项目评议组成员，连续三年参加国家自然科学基金评审。晚年提出《合理推导防癌筛查法》。肿瘤科副主任医师；全军血液专业委员会委员；大连医科大学硕士研究生导师【特别擅长】擅长肿瘤性疾病、血液系统疾病及系统性红斑狼疮专病的综合治疗；提倡根据患者身体状况制定科学化、规范化、个体化的治疗方案。【科研成果】发表学术论文50余篇，参与编著、编译专著《现代中医白血病治疗学》及《癌症生物治疗理论与实践》各一部，参与并获大连市政府、辽宁省教委、辽宁省政府及全军科技进步奖5项，医疗成果奖2项。有关论文曾被评为上海市中西医结合学会肿瘤分会优秀论文一等奖，相关文章被上海市抗癌协会、中国中医药报刊等转载。【个人简介】上海第二军医大学毕业，获中西医结合临床博士学位，在近年对于恶性肿瘤的综合治疗方面有独创的见解，尤其是对恶性肿瘤的自体细胞治疗技术有较深的研究。帮助众多肿瘤患者实现了延长生命时间、提高生活质量的治疗目标，为我省肿瘤治疗领域做出了卓越贡献。

吉非替尼片适合用于表皮生长因子受体(GEFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗以及既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。下面是我整理的吉非替尼片说明书，欢迎阅读。吉非替尼片商品介绍通用名：吉非替尼片生产厂家: 齐鲁制药(海南)有限公司批准文号：国药准字H20163465 药品规格：*10片药品价格：￥1680元吉非替尼片说明书【商品名称】伊瑞可吉非替尼片【通用名称】吉非替尼片【英文名】Gefitinib Tablets 【汉语拼音】JiFeiTiNiPian 【主要成分】吉非替尼。【化学名】N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺【分子式】C22H24ClFN4O3 【分子量】【性状】本药为褐色圆形薄膜衣片;一面印有"IRESSA250"。【适应症】本品单药适合用于表皮生长因子受体(GEFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗以及既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。详见说明书。【用法用量】本品的成人推荐剂量为250mg(1片)，1日1次，口服，空腹或与食物同服。如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)，不得使用其他液体。将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散(约需10分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。无需因下述情况不同调整给药剂量年龄、体重、性别、种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。剂量调整当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量。【药理作用】吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成。在体外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡，并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实，吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。临床研究两项大型的II期临床研究评估了本品单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。患者的WHO体力状况评分为0-2，并且必须为既往化疗失败者。 IDEAL1(研究0016)，既往接受了1或2个化疗方案，并且至少有一个包括铂类治疗(中位年龄为岁[28-85岁];n=209)。 IDEAL2(研究0039)，既往接受了2个或以上化疗方案，该化疗方案包括同时或先后接受了铂类和多西紫杉醇的治疗(中位年龄为61岁[30-84岁];n=216)。两个研究设计相似，均为双盲、平行组、多中心，评估了两个吉非替尼口服剂量250mg/天和500mg/天。患者被随机分配在这两个剂量组。在IDEAL1中主要研究终点为肿瘤客观缓解率，次要研究终点为疾病相关症状改善;在IDEAL2中主要研究终点为肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率(每周以LCS进行测定)。疗效结果对于IDEAL1和IDEAL2疗效结果的总结见下表。不考虑WHO体力状况评分(0，1或2)和既往接受的化疗次数，两个研究中得到的肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率结果相似。大多数患者肿瘤客观缓解发生于治疗的第1个月，少部分患者的客观缓解可迟至治疗的第4个月发生。 a在IDEAL1试验中，无论是250mg还是500mg，日本患者的客观缓解率要比非日本患者的高(250mg为，500mg为)，未调整的比值比(两组合并)为，p=。在多变量分析时，调整了性别，组织学和身体状况后，这一差异不再有统计学意义(调整后的比值比为，p=)。 b基于症状改善可评估人群(250mg，n=67;500mg，n=73)。 +数据截止时仍在继续。 FACT-L肺癌患者生活质量测定量表。 NC未计算。 PFS无进展生存。安全性本品的安全性情况在两项研究中是相似的，不良事件的发生率和严重程度呈剂量相关性(见“不良反应”)。吉非替尼的总体耐受性良好。大部分不良事件为轻度，无需处理。超过10%的受试者报告的不良事件为皮疹()、皮肤瘙痒()和腹泻()。所出现的不良事件严重程度及发生频率与在其他临床研究中观察到的相一致。【药代动力学】静脉给药后，吉非替尼迅速清除，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时。吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10剂给药后达到稳态。达到稳态后，24小时间隔用药，血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在2-3倍范围之间。吸收本品口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3-7小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。分布在稳态时吉非替尼的平均分布容积为1400L，表明其在组织内分布广泛。血浆蛋白结合率约为90%。吉非替尼与血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白结合。代谢体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶主要是CYP3A4。体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6(见“药物相互作用”)。吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定N-丙基吗啉基团的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用。在人血浆中鉴别到的主要代谢物是O-去甲基吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性不太可能有显著作用。消除吉非替尼总的血浆清除率约为500mL/分。主要通过粪便排泄，少于4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。特殊人群人群动力学在以人群为基础的数据分析中，未发现预期的稳态血药谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族、或肌酐清除率之间有任何关系。肝功能损害在一项有31名实体瘤患者(他们中肝功能为正常的有14名，中度肝功能损害的有13名，由于肝转移出现重度肝功能损害的有4名)参加的临床研究中对吉非替尼进行了药代动力学评价。研究表明，日服250mg本品28天后，达到稳态的时间，总血浆清除率及稳态值(Cmaxss，AUC24SS)在肝功能正常组和中度肝功能损害组之间是相似的。4名由于肝转移出现重度肝功能损害的患者其稳态值与肝功能正常组也相似。未在由肝硬化或肝炎引起肝功能损害的患者中进行本品的研究。毒理研究非临床(体外)研究资料表明，吉非替尼具有抑制心脏动作电位复极化过程(如QT间期)的可能性。但由临床研究和上市后监测获得的安全性资料未提示吉非替尼对心脏有任何不良作用。致癌，致畸和生殖毒性未进行吉非替尼的致癌研究。在基因突变分析(细菌和体外哺乳动物细胞)和裂解试验(体外哺乳动物细胞和体内大鼠微核试验)中，吉非替尼未显示基因毒性作用。在交配前4周至妊娠7天期间给予吉非替尼20mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的倍)，可对雌鼠排卵产生影响，导致黄体量下降。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸形，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸形。当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按体表面积计为临床用药剂量的倍)，吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼20mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的倍)的剂量，可减少幼鼠的存活率。对于化学治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于客观反应率指标而确立的，尚无对照性的研究显示改善疾病相关症状和延长生存期方面的临床受益。本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临床研究，尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实。对于非小细胞肺癌的一线治疗，两个大型的随机对照临床试验结果表明基于铂剂的二联化疗方案合用本品治疗后未显示任何受益，因此，吉非替尼不适用于此种治疗。【不良反应】最常见(发生率20%以上)的药物不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，一般见于服药后的第1个月内，通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的药物不良反应(CTC标准3或4级)。因不良反应停止治疗的患者仅有1%。各身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列(多见≥(greaterthanorequalto)10%;常见≥(greaterthanorequalto)1%且〈10%;少见≥(greaterthanorequalto)且〈1%;罕见≥(greaterthanorequalto)且〈;极罕见〈)。可出现的不良事件总结如下：消化系统多见腹泻，主要为轻度(CTC1级)，少有中度(CTC2级)，个别报道严重伴脱水的腹泻(CTC3级)。常见恶心，主要为轻度(CTC1级);呕吐，主要为轻度或中度(CTC1或2级);厌食，轻度或中度(CTC1或2级);口腔粘膜炎，多为轻度(CTC1级);继发于腹泻，恶心，呕吐或厌食的脱水口腔溃疡。少见胰腺炎。皮肤及附件多见皮肤反应，主要为轻度或中度(CTC1或2级);脓疱性皮疹，在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒。常见指甲异常。极罕见中毒性表皮坏死松懈症和多形红斑的报道，过敏反应，包括血管形水肿和荨麻疹。代谢和营养常见肝功能异常，主要包括无症状性的轻度或中度转氨酶升高(CTC1或2级)。全身常见乏力，多为轻度(CTC1级);脱发;体重下降;外周性水肿。眼科常见结膜炎和睑炎，主要为轻度(CTC1级);弱视。少见可逆性角膜糜烂，有时伴睫毛生长异常。极罕见角膜脱落;眼部缺血/出血。血液和淋巴常见出血，如鼻衄和血尿。少见在服用华法林的一些患者中出现INR(InternationalNormalisedRatio)升高及/或出血事件;出血性膀胱炎。呼吸常见呼吸困难。少见间质性肺病，常较严重(CTC3-4级。在全球进行的临床研究，扩大用药/同情用药，上市后使用中，约有158348名患者接受了本品治疗，在日本以外的地区，包括约92821名患者，间质性肺病总的发生率约为，在日本其发生率约为，包括约65527名患者，数据截至2004年6月2日)，已有致死性病例的报道。【注意事项】接受本品治疗的患者，偶尔观察到发生间质性肺病，患者通常出现急性的呼吸困难，伴有咳嗽，低热，呼吸道不适和动脉血氧不饱和。短期内该症状可发展得很严重，并报告有死亡。放射学检查常显示肺浸润或间质有毛玻璃样阴影。已观察到在出现该状况的患者中，伴有原发性肺纤维化/间质性肺炎/尘肺/放射性肺炎/药物诱导性肺炎的患者死亡率较高。处方医生应密切监测间质性肺病发生的迹象，如果患者呼吸道症状加重，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。已观察到无症状性肝转氨酶升高。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。已报道在服用华法林的一些患者中出现INR(InternationalNormalisedRatio，国际标准化比率)升高及/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。应告诫患者当以下情况加重时即刻就医。任何眼部症状; 严重或持续的腹泻，恶心，呕吐或厌食; 这些症状应按临床需要进行处理。随机对照试验证明，在晚期非小细胞肺癌患者中将本品和以铂类为基础的标准两药联合化疗方案合用，不会有额外的益处。因此，本品应单用于既往接受过细胞毒性化疗的非小细胞肺癌患者。在一项对儿科患者进行本品和放疗治疗的I/II期临床研究中，33名入选患者(这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤)中，发生4例(1例死亡)中枢神经系统出血。在一项单用本品治疗的临床研究中，一位患者有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血。接受本品治疗的成年非小细胞肺癌患者脑出血风险不太可能增高。对驾驶及操纵机器能力的影响在本品治疗期间，可出现乏力的症状，出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒。【禁忌症】已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者禁用。【药物相互作用】对人肝微粒体进行的体外试验证实，吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系的CYP3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导、抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用，体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义地药物相互作用地药物或药物类别影响吉非替尼的药物已证明的相互作用-抑制CYP3A4的药物在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑(一种CYP3A4抑制剂)合用，吉非替尼的平均AUC升高80%。由于药物不良反应与剂量及暴露量相关，该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他CYP3A4抑制剂相互作用的研究，但这一类药物如酮康唑，克霉唑，利托那韦同样可能抑制吉非替尼的代谢。升高胃pH值的药物在健康志愿者中进行临床研究，表明与能明显持续升高胃pH至≥(greaterthanorequalto)5的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47%，这可能降低吉非替尼疗效。利福平在健康志愿者中将吉非替尼与利福平(已知的强CYP3A4诱导剂)同时给药吉非替尼的平均AUC比单服时降低83%。理论上可能有相互作用的药物-其他CYP3A4诱导剂诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP3A4诱导剂(如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草)合用可降低疗效。吉非替尼对其他药物的作用已证明的相互作用-通过CYP2D6代谢的药物在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔(一种CYP2D6酶底物)合用，使美托洛尔的暴露量升高35%。吉非替尼与其他由CYP2D6代谢的药物同服，可能会升高后者的血药浓度。理论上可能有相互作用的药物-华法林虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究，在一些服用华法林的患者中报告了INR增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或INR的改变。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期使用目前尚无本品用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸形，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸形。在接受本品治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠。哺乳期使用在接受本品治疗期间，应建议哺乳母亲停止母乳喂养。目前尚无本品用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳，但当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按体表面积计为临床用药剂量的倍)，吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼20mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的倍)的剂量，可减少幼鼠的存活率。【儿童用药】目前尚无本品用于儿童或青春期患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。【药物过量】对于服用过量本品还没有专门的治疗方法，现在尚不知过量服用可能的症状。在I期临床试验中，少量患者服用到每天1000mg的剂量，观察到一些不良反应的发生频率增加和严重程度升高，主要是腹泻和皮疹。对于药物过量引起的不良反应应给予对症处理，特别是严重腹泻应给予适当的治疗。【贮藏】密封，阴凉干燥保存。【有效期】30°C以下保存。有效期24个月。【生产企业】齐鲁制药(海南)有限公司吉非替尼片使用常见问题问：吉非替尼片适应症是什么呢?

药物动力学特性：吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。药物代谢动力学特性静脉给药后，吉非替尼迅速廓清，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10天的给药后达到稳态。24小时间隔用药，循环血浆药物浓度一般维持在2-3倍之间。吸收口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均吸收生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。在一项健康志愿者的实验中，当pH值维持在pH5以上时，吉非替尼的吸收减少47%(见和节)。分布在吉非替尼稳态时的平均分布容积为1400L，表明组织分布广泛。血浆蛋白结合率近90%。吉非替尼与血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白结合。代谢体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶只有CYP3A4。体外研究显示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一项临床试验中，吉非替尼与metoprolol(美多心安，一种CYP2D6酶底物)合用使该组的作用有少量的增高(35%)，其实际临床意义尚未估计。在动物实验中吉非替尼未显示酶诱导作用，并且对其它的细胞色素P450酶也没有显著抑制作用（体外）。吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N—丙基吗啉类的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。在人血浆中分离到的主要代谢物是O-desmethyl 吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性无明显作用。清除吉非替尼总的血浆廓清约为500mL/min。主要通过粪便排泄，约4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。特殊人群：根据人群用药资料，没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间有相关性。一项包括41例实体肿瘤伴有肝转移，而肝功能正常、中度或重度损害的患者的临床研究中对吉非替尼进行评价。研究显示，口服吉非替尼每日剂量250mg 后，达到稳态时间、总的血浆清除率和稳态药物暴露水平（Cmaxss, AUC24ss）在肝功能正常组和中度损害组结果相似。从4例由于肝脏转移造成的严重肝功能不全的患者得到的数据提示稳态药物暴露水平亦与肝功能正常患者相似。没有在肝硬化或肝炎引起的肝功能损害患者中对进行研究。与处方者有关的临床前安全资料吉非替尼未显示基因毒性倾向。与吉非替尼的药理学活性相符合，当剂量给到20mg/kg/天时，可观察到鼠的生育能力减低。在器宫发生时期给高剂量(30mg/kg/天)时对鼠的胚胎发育无影响,但对于兔子，20mg/kg /天及以上的剂量则可减轻胎儿的重量。在两个物种间均未诱导出畸形。在鼠的妊娠及分娩期间给于20mg/kg/天的剂量可减少幼鼠的生存(见妊娠和哺乳节)。在鼠分娩后连续14天口服碳14标记的吉非替尼，乳汁中放射活性的浓度高于血液中的浓度（见妊娠和哺乳节）。非临床(体外)研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏活动复极化过程(如QT间期）的可能性。其临床意义尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未进行。