埃罗替尼的最新研究进展论文

埃罗替尼的最新研究进展论文

1）紫外可视吸光度测定法。（2）本品的红外光谱图应与对照品的红外光谱图一致。（3）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品中的主峰应与对照品峰的保留时间一致。检查：有关物质 取本品适量，用流动相制成每ml中约含的溶液，作为供试品溶液，精密量取上述溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液。照含量测定项下的方法试验，取对照溶液20μl，注入高效液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高约为满量程的10%－15%，另取供试品溶液20μl，注入色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的三倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1／2（ ），杂质峰面积的总和不得大于对照溶液的主峰面积（）干燥失重：取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥至恒重，减失重量应不得过％（中国药典2000年版二部附录ⅧL）。炽灼残渣：不得过（中国药典2000年版二部附录ⅧN）。重金属：取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查（中国药典2000年版二部附录ⅧH第二法），含重金属不得过百万分之二十。含量测定：照高效液相色谱法（附录V D）测定。色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以1%醋酸铵缓冲液：40：:60为流动相，检测波长为254nm，理论板数按埃罗替尼峰计算，应不低于2000，埃罗替尼峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。测定法：取本品适量，用流动相溶解并稀释成每1ml中含的溶液，摇匀，作为供试品溶液。类别：抗肿瘤药。贮藏：遮光，密封保存。

药品生产需要大量的特殊化学品，这些化学品原来大多由医药行业自行生产，但随着社会分工的深入与生产技术的进步，医药行业将一些医药中间体转交化工企业生产。医药中间体属精细化工产品，生产医药中间体已成为国际化工界的一大产业。在细胞生物学中中间体是指在细胞分裂晚期在赤道面附近围绕着逐渐解体的纺锤体的中部，四周细胞质浓度增加，填满了整个赤道面部位，此増浓区域称为中间体。 2-氯-3-溴吡啶2-氯-5-溴吡啶3-溴-5-腈基吡啶3-溴-5-氯吡啶2-氨基-5-甲基吡啶苯硼酸系列：3,4-二氯苯硼酸3,5-二氯苯硼酸3,4,5-三氯苯硼酸2,4,6-三氯苯硼酸2,6-二甲基苯硼酸3,5-二甲基苯硼酸2-氯苯基硼酸3-羟甲基苯硼酸碘吡啶系列：2-氯-3-碘吡啶2-氟-3-碘吡啶2-氨基-3-碘吡啶5-碘尿嘧啶2,4-二氯-5-碘嘧啶5-溴吡啶-2-羧酸2-甲酰基-5-羟基吡啶2-乙酰基-5-羟基吡啶2-氟-4-碘吡啶2-碘-5-羟基吡啶2-碘-3-羟基吡啶2-氨基-3-碘吡啶2-氯-3-氨基吡啶2-氯-4-氨基吡啶4-溴吡啶盐酸盐 1）现状β－内酰胺类抗生素经过近50年的发展，已经形成了完整的生产体系。几乎所有的β－内酰胺类抗生素（除专利期内的品种外）我国都能生产，而且成本很低，青霉素产量居世界前位，大量出口供应国际市场；头孢类抗生素基本能够自给自足，还能争取一部分出口。与β－内酰胺类抗生素配套的中间体我国全部能够自己生产，除了半合成抗生素的母核7－ACA和7－ADCA需要部分进口外，所有的侧链中间体均可生产，而且大量出口。以β－内酰胺类抗生素的主要配套的中间体苯乙酸为例，我国现有苯乙酸生产厂家近30家，总年产能力约2万吨。但多数企业规模偏小，最大的年产2000吨，其他大多年产数百吨。2003年国内苯乙酸总需求量约万吨，消费结构为：青霉素G占85%，其他医药占4%，香料占7%，农药及其他领域占4%。随着国内香料、医药、农药等行业的发展，苯乙酸需求量将进一步增加。预计到2005年，我国医药工业将消耗苯乙酸约万吨，农药行业将消费500吨，香料行业约消费2000吨。再加上其他领域的消费量，预计2005年国内苯乙酸总需求量将达万吨。2）缺口我国已成为世界上最大的解热镇痛药生产国，阿司匹林、扑热息痛、安乃近等品种的产量均超万吨，非那西丁、氨基比林、安替比林等品种的产量超过1000吨。目前我国解热镇痛药的产量增长很快，预计今后还将以8%左右的速度增长。为解热镇痛药配套生产的中间体产量大，生产企业多。随着解热镇痛药的增长，其中间体也获得了长足的发展。2003年国内扑热息痛消费量快速增加，出口也呈迅猛增长势头，出口量为28163吨，全年出口量同比增幅达1倍左右。到2004年上半年其出口增速虽然放慢，但依然有所增长，2004年1~5月扑热息痛的出口量为12501吨，略高于去年同期。对氨基酚是合成扑热息痛的重要中间体，增长迅速。我国对氨基酚年产量约为万吨，预计到2005年，国内扑热息痛产量将达到5万吨以上，医药工业将消耗对氨基酚万吨，再加上在其他领域的应用，2005年对氨基酚总需求量约为5万吨，市场缺口较大，开发利用前景广阔苯乙酸需求继续增大。 截至2012年，我国已开发并已投入批量生产的喹诺酮类抗菌药主要有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星等。其中诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星生产量最大，约占国内氟喹诺酮类抗菌药总产量的98%。喹诺酮类一般由含氟苯环合成含氟喹啉类化合物后与哌嗪（或甲基哌嗪）缩合而得。由于我国萤石储量丰富，因而是世界含氟药物和中间体产量最大的国家之一，有80%以上的含氟中间体供应出口。从整体上看，我国氟苯类中间体发展较早，生产能力普遍过剩；三氟甲苯类中间体发展较晚，发展速度快；而对于杂环芳香族化合物特别是含氟吡啶类，我国只有个别研究单位和生产厂家拥有含氟吡啶类中间体的合成技术，因此，含氟吡啶类中间体将成为今后几年国内含氟中间体研发的主要方向之一。 Entecavir恩替卡韦中间体： 第1步：3-Cyclopenten-1-ol,2-[(phenylmethoxy)methyl]-,(1R-trans) 第2步：(1S,2R,3S,5R)-2-(benzyloxymethyl)-6-oxabicyclo[]hexan-3-ol 第3步：6-Oxabicyclo[]hexane,3-(phenylmethoxy)-2-[(phenylmethoxy)methyl]-, (1S,2R,3S,5R) 第4步：(1S,2S,3S,5S)-5-(2-amino-6-(benzyloxy)-9H-purin-9-yl)-3-(benzyloxy)-2- (benzyloxymethyl)cyclopentanol 第5步：(2R,3S,5S)-3-(benzyloxy)-5-(6-(benzyloxy)-2- ((4-methoxyphenyl)diphenylmethylamino)- 9H-purin-9-yl)-2-(benzyloxymethyl)cyclopentanol 第6步：(2R,3S,5S)-3-(benzyloxy)-5-(6-(benzyloxy)-2-((4-methoxyphenyl)diphenylmethylamino)-9H-purin-9-yl)-2-(benzyloxymethyl)cyclopentanone 第7步：6-(benzyloxy)-9-((1S,3R,4S)-4-(benzyloxy)-3-(benzyloxymethyl)-2-methylenecyclopentyl)-N-((4-methoxyphenyl)diphenylmethyl) -9H-purin-2-amine 第8步：6-(benzyloxy)-9-((1S,3R,4S)-4-(benzyloxy)-3-(benzyloxymethyl)-2- methylenecyclopentyl)-9H-purin-2-amine 钆双胺一水物 阿折地平中间体阿折地平中间体 阿折地平中间体 阿折地平中间体 阿折地平中间体Anagrelide阿那格雷中间体N-(6-硝基二氯苄基)甘氨酸乙酯盐酸盐N-()glycine HCl 含量：98%以上 99% N-(6-氨基二氯苄基)甘氨酸乙酯Ethyl N-()glycine 70406-92-7 Prasugrel普拉格雷侧链(中间体) 含量：98%以上Adapalene 阿达帕林中间体： 2-(1-Adamantyl)-4-bromophenol 2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚2-(1-Adamantyl)-4-bromoanisole 2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚Methyl 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoate 6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯1-(5-Bromo-2-Methoxyphenyl)-adamantane 1-（5-溴-2-甲氧基苯基）金刚烷 Methyl 6-bromo-2-naphthoate 6-溴－2－萘甲酸甲酯Adefovir Dipivoxil 阿徳福韦酯中间体： 9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)ethyl]adenine 9-[2-(二乙基膦酸基甲氧基)乙基]腺嘌呤9-(2-Phosphonylmethoxyethyl]adenine(Adefovir) 9-[2-(膦酸基甲氧基)乙基]腺嘌呤（阿德福韦） Amorolfine HCl 盐酸阿莫罗芬中间体：3-[1,1-Dimethylphenyl-4-]-2-methyl-propionic acid 3-[1,1-二甲基苯基-4-]-2-甲基-丙酸 Anagrelide 阿那格雷中间体：Ethyl N-(2,3-dichloro-6-amino benzyl)glycine N－(2,3－二氯－6－氨基－苄基)甘氨酸乙酯Aripiprazole阿立哌唑中间体：1-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazine hydrobromide 1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪氢溴酸盐7-(4-Bromo-butoxy)-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone 7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮Brompheniramine Maleate马来酸溴苯那敏中间体：α-(p-Bromophenyl)-α-(β-dimethylaminoethyl)-2-pyridylacetonitrile maleate α-对溴苯基-α-（β-二甲基氨基乙基）-2-吡啶乙腈马来酸盐Candesartan Cilexetil 坎地沙坦酯中间体： Cyclohexyl 1-chloroethylcarbonate 环己基1-氯乙基碳酸酯2-Ethoxy-1-[[2’-(1H-tetrezol-5-yl)biphenyl-4-yl]-methyl]benzimidazole-7-carboxylic acid (Candesartan)1-[[2'-(1-H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸（坎地沙坦） Cefepime头孢吡肟中间体：(6R, 7R)-7-Amino-3-[(1-methyl-1-pyrrolidino)methyl]ceph-3-em-4-carboxylate hydriodic acid 7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷基)甲基]头孢-3-烯基-4-羧基氢碘酸盐（头孢吡肟母核） Cefutibuten 头孢布烯中间体：(E/Z) (4-2-Methyl-buten) 4-(2-benzyloxycarbonyolaminothiazol-4-yl)-4-carboxy-3-butyrate (Cefutibuten side chain)(顺/反)4－(2－苄氧羰基氨基噻唑－4－基)－4－羧基－3－丁烯酸(4－2－甲基－2－丁烯)酯（头孢布烯侧链）Dofetilide 多非利特中间体： 2-[4-Nitrophenoxy]ethyl chloride 4-(2-氯乙氧基)硝基苯N-Methyl-4-nitrophenethylamine hydrochloride 4-硝基-β-苯乙胺盐酸盐N-Methyl-N-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]-4-nitrophenylamine N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺Escitalopram Oxalate草酸依地普仑中间体：(-)-4-[4-(Dimethylamino)-1-(4’-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-butyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile,Tosyltartaric acid salt(-)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基-1-丁基]-3-羟甲基苯乙腈，苯甲酰基酒石酸盐Finasteride非那雄胺中间体：3-Oxo-4-androstene- 17β-carboxylic acid 3-氧代-4-雄甾烯-17β-羧酸 Fluoxetine 氟西汀中间体：N-Methyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamine N-甲基-3-苯基-3-羟基丙胺Lafutidine 拉呋替丁/拉夫替丁中间体： 2-Bromo-4-(1-piepridinomethyl)pyridine 2-溴-4-(1-哌啶基甲基)吡啶p-nitrophenyl 2-[(furanylmethyl)sulfinyl]acetic acid （For Lafutidine） a-（2-呋喃甲基亚磺酰基）乙酸-（4-硝基苯酚）酯 N-{4-[4-(1-Piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy]-cis-2-buten}phthalimide maleate CAS {4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-顺-2-丁烯基}邻苯二甲酰胺,马来酸盐 2-(Furfurylsulfinyl)acetic acid p-nitrophenyl ester 2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸-p-硝基苯 Levetiracetam 左乙拉西坦中间体： L-2-Amino butanamide L－2－氨基丁酰胺Levosimendan左西孟旦中间体：6-(4-Aminophenyl)-4, 5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinone 6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5- 二氢-3(2H)-哒嗪酮 2,7-dichloro-9H-Fluorene CAS: [7012-16-0](-)-6-(4-Aminophenyl)-4, 5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinone (-)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5- 二氢-3(2H)-哒嗪酮Liranaftate利拉萘酯中间体： 2-Methoxy-6-methylaminopyridine 2-甲氧基-6-甲氨基吡啶 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthol 5,6,7,8-四氢-2-萘酚Nevirapine奈韦拉平中间体： 2-Chloro-3-amino-4-methylpyridine 2－氯－3－氨基－4－甲基吡啶 Nifekalant 尼非卡兰中间体：6-Chloro-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione1, 3-二甲基-6-氯尿嘧啶N-(2-Hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amine N-(2-羟乙基)-3-(4-硝基苯基)丙胺 Pramipexole普拉克索中间体： 4-[(N-Benzoyl)amino]-cyclohexanone 4-[(N-苯甲酰基)-氨基]-环己酮(S)-2-Amino-6-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazole (S)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑 Prulifloxacin 普卢利沙星中间体：Ethyl 6,7-difluoro-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylate 6,7－二氟－1－甲基－4－氧代－4H－[1,3]硫氮杂环丁烷[3,2-a]喹啉－3－甲酸乙酯 Ethyl6-fluoro-7-(1-piperazinyl)-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylate 6－氟－7－(1－哌啶基)－1－甲基－4－氧代－4H－[1,3]硫氮杂环丁烷[3,2-a]喹啉－3－甲酸乙酯6-Fluoro-7-(1-piperazinyl)-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylic acid 6－氟－7－(1－哌啶基)－1－甲基－4－氧代－4H－[1,3]硫氮杂环丁烷[3,2-a]喹啉－3－甲酸 Racecadotril消旋卡多曲中间体： 3-Acetylthio-2-benzylpropanoic acid 2-苄基-3-硫代乙酰基丙酸 Glycine benzyl ester p-tosylate 甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐 Risperidone利培酮中间体：6-Fluoro-3-(tetrahydropyridine-4-yl)benzo[b]isoxazol 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异恶唑3-(2-Chloroethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidine-4-one 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮 Rosiglitazone 罗格列酮中间体：5-{4-{2-[Methyl－(2－pyridyl)amino]ethoxy}benzal}-2,4-thiazole-dione 5-{4-{2-[甲基-(2-吡啶基)氨基]乙氧基}苄叉}-2,4-噻唑二酮 2,4-Thiazolidinedione 2,4-噻唑二酮Roxatidine Acetate HCl盐酸罗沙替丁醋酸酯中间体： 3-(1-Piperidinylmethyl)phenol 3－(1－哌啶基甲基)苯酚N-{3-[3-(1-Piperidinylmethyl)phenoxy]propyl}amine N-{3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]}丙胺 Telmisartan 替米沙坦中间体：N-Methyl-O-phenylenediamine dihydrochloride N-甲基邻苯二胺盐酸盐2-N-Propyl-4-methyl-6-carboxybenzimidazole 2-丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑tert-Buthyl 4’-methylbiphenyl-2-carboxylate 4'-甲基联苯-2-甲酸叔丁酯tert-Buthyl 4’-(bromomethyl)biphenyl-2-carboxylate 4'-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁酯Trospium Chloride曲司氯铵中间体： α-Hydroxy-α-phenylbenzeneacetic acid α-羟基-α-苯基苯乙酸Voriconazole伏立康唑中间体：6-(1-Bromo-ethyl)-4-chloro-5-fluoropyrimidine 6-(1-溴乙烷)-4-氯-5-氟嘧啶1-(2,4-Difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-ethanone 1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑)-1-基)乙酮(2R,3S/2S,3R)-3-(4-Chloro-5-fluoro-6-pyrimidinyl)-2-(2,4-difluorophenyl)- 1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2- butanol hydrochloride(2R,3S/2S,3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐 (2R,3S/2S,3R)-3-(5-Fluoro-4-pyrimidinyl)-2-(2,4-difluorophenyl)- 1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2- butanol(2R,3S/2S,3R)－3－(5－氟嘧啶－4－基)－2－(2,4－二氟苯基)－1－(1H－1,2,4－三唑－1－基)丁－2－醇Ziprasidone齐拉西酮中间体：3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazole hydrochloride 3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐 Zolmitriptan佐米曲坦/佐米曲普坦中间体： (S)-4-(4-Nitrobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one (S)-4-(4-硝基苄基)恶唑-2-酮 Memantine美金刚中间体： 1-bromo-3,5-dimethyl adamantane 1-溴-3,5-二甲基金刚烷甲磺酸伊马替尼及中间体 甲磺酸伊马替尼 Imatinib base4-[(4-methyl-1-piperaziny)methyl]benzoic acid4-[(4-methyl-1-piperaziny)methyl]benzoic acid dihydrochloride N-(5-amino-2-methylphenl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine舒尼替尼及中间体 舒尼替尼 Sunitinib base5-Fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one2-tert-butyl 4-ethyl 3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2,4-dicarboxylate 4-(ethoxycarbonyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate ethyl 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate 5-Formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid5-((Z)-(5-fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)methyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid拉帕替尼及中间体 拉帕替尼 Lapatinib base2-Amino-5-iodo-benzoic acid 6-Iodoquinazolinone 4-Chloro-6-iodo-quinazoline2-Chloro-1-(3-fluoro-benzyloxy)-4-nitro-benzene 3-Chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)-phenylamineN-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-iodoquinazolin-4-amine 5-[4-({3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy] phenyl} amino)quinazolin-6-yl]-2-furaldehyde尼罗替尼及中间体 尼罗替尼4-Methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]benzoic acid 4-Methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]benzoic acid ethyl ester3-[(Aminoiminomethyl)amino]-4-methyl-benzoic acid ethyl ester mononitrate 3-(4-Methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline达沙替尼及中间体 达沙替尼2-Amino-N-(2-chloro-6-methylphenyl)thiazole -5-carboxamide2-(6-chloro-2-methylpyrimidin-4-ylamino)-N-(2-chloro-6-methylphenyl)thiazole-5-carboxamide吉非替尼及中间体 吉非替尼methyl 2-amino-4,5-dimethoxybenzoate 6,7-dimethoxyquinazolin-4(3H)-one 6-hydroxy-7-methoxyquinazolin-4(3H)-one3,4-dihydro-7-methoxy-4-oxoquinazolin-6-yl acetate 4-chloro-7-methoxyquinazolin-6-yl acetate (HCl)4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yl acetate (HCl)4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-ol 4-(3-chloropropyl)morpholine埃罗替尼及中间体埃罗替尼/厄罗替尼 Erlotinib baseethyl 3,4-dihydroxybenzoateethyl 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzoate ethyl4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzoate ethyl4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-aminobenzoate 6,7-bis-(2-Methoxyethoxy)-quinazolin-4(3h)-one 4-Chloro-6,7-(2-methoxyethoxy)-quinazoline卡那替尼 凡德他尼 索拉非尼索拉非尼4-CHLORO-(2-(METHYLAMINO)-CARBONYL)-PYRIDINE 4-(4-aminophenoxy)-N-methylpicolinamide免疫抑制剂FTY720 抗糖尿病药西他列汀 维达列汀盐酸度洛西汀及中间体盐酸度洛西汀(S)-N,N-Dimethyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-3-(thiophen-2-yl)propan-1-amine (HCl) 阿利吉仑及中间体 阿利吉仑 Aliskiren base(2S,4S,5S)-5-amino-N-(2-carbamoyl-2-methylpropyl)-4,5-dihydroxy-2-isopropylpentanamide (R)-3,6-diethoxy-2,5-dihydro-2-isopropylpyrazine2-(3-methoxypropoxy)-4-((R)-2-(bromomethyl)-3-methylbutyl)-1-methoxybenzene)2-(aminomethyl)-2-methylpropanamide(R)-3-(3-methylbutanoyl)-4-benzyloxazolidin-2-one 1-(((S)-2-(bromomethyl)-3-methylbutoxy)methyl)benzene卡巴拉汀及中间体酒石酸卡巴拉汀 卡巴拉汀碱N-Ethyl-N-Methyl carbamoyl chloride 3-[1-(Dimethylamino)ethyl]phenol (s)-3-(1-(dimethylamino)ethyl)phenol罗库溴铵及中间体 罗库溴铵5α-androsta-2-en-17-one2-(4-morpholinyl)-16-(1-pyrrolidinyl)-5-androstane-3,17-diol艾拉莫德及中间体 艾拉莫德3-硝基-4-苯甲氧基茴香醚 3-氨基-4-苯甲氧基茴香醚 3-甲基磺酰胺基-4-苯氧基茴香醚α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧苯乙酮盐酸盐氨来占诺及其中间体6-异丙基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-甲醛(取代苯并吡喃—3—甲醛) 6-异丙基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-甲腈(取代苯并吡喃—3—甲腈) 氨来占诺乙酯瑞舒伐他汀钙及其中间体4－（4-氟苯基）－6－异丙基－2－（N－甲基－N—甲磺酰氨基）嘧啶－5－甲酸甲酯 4-(4-氟苯基)－6－异丙基－2－（N－甲基－N—甲磺酰氨基）嘧啶－5－甲醇 母核醇4-（4-氟苯基）－6－异丙基－2－（N－甲基－N—甲磺酰氨基）嘧啶－5－甲醛(5S)-瑞舒伐他汀缩合物乙酯 瑞舒伐他汀乙酯(3R)-瑞舒伐他汀缩合物甲酯 瑞舒伐他汀甲酯3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸单甲酯1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯 (3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯[（4R-6S）-6-[（乙酰氧基）甲氧]-2，2-二甲基-1，3-二氧杂-4-基]乙酸叔丁酯 侧链匹伐他汀钙及其中间体2-环丙基－4－(4－氟苯基)喹啉－3－甲醇 2-环丙基－4－(4－氟苯基)喹啉－3－甲醛 (E)-3-[2-环丙基－4－(4－氟苯基)－3－喹啉-2-丙烯腈(E)-3-[2-环丙基－4－(4－氟苯基)－3－喹啉-2-丙烯醛 (E)-(5S)-7-[2--环丙基－4－(4－氟苯基)－3－喹啉] -5-羟基-3-氧代-庚-6-烯酸乙酯厄多司坦及其中间体DL- N-氯乙酰高半胱氨酸硫内酯 盐酸艾司洛尔 雷诺嗪及其中间体N-(2,6-二甲苯基) -2-氯乙酰胺N-(2,6-二甲基苯基)-1-（1-哌嗪）乙酰胺 雷诺嗪醚化物盐酸雷诺嗪盐酸倍他洛尔及其中间体1-[4-(2-羟乙基)苯氧基] -2, 3-环氧丙烷1-{(4-[2-(环丙基甲氧基)-乙基]-苯氧基}-2, 3-环氧丙烷 倍他洛尔碱 左旋倍他洛尔托美汀托美汀钠Amtolmetin Guacil呱氨托美丁:87344-06-7及其中间体 顺苯磺酸阿曲库铵及其中间体 四氢罂粟碱盐酸盐 1, 5-戊二醇二丙烯酸酯 脱甲基阿曲库铵草酸盐 (R)- (-)-四氢罂粟碱盐酸盐 (1R, 1’R)- 脱甲基阿曲库铵草酸盐 苯磺阿曲库铵左亚叶酸钙/左旋亚叶酸钙 3-甲基噻吩 鲁米诺及其钠盐 CAS: 521-31-3 地西他滨Decitabine及其中间体 替莫普利的中间体:(2S,6R)-6-amino-5-oxo-2-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepine (Intermediate of temocapril) (2S，6R)-6-氨基-2-2-(噻吩基）-1,4-硫氮杂卓-5-酮

原料药中文名称：埃罗替尼、厄洛替尼中文别名：埃罗替尼;N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺;伊诺替尼;埃罗替尼及其中间体(研发)英文名称：Erlotinib英文别名：4-[(3-ethynylphenyl)amino]-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline; n-(3-ethynylphenyl)[6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]amine; 4-Quinazolinamine, N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-; ERLOTININ; Erlotinib & its intermediates (Developing); Erlotinib Base

舒尼替尼抗癌药物的研究进展论文

舒尼替尼(Sunitinib,Sutent)是一类能够选择性地靶向针对多种受体酪氨酸激酶的新型药物中的第一个药物。它通过阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给和直接攻击肿瘤细胞这两种作用机制来对抗肿瘤,因此其临床优势是显而易见的。它可能代表了新一轮靶向疗法的问世。

美国宾夕法尼亚州费城Fox Chase Cancer Center上周发表了一篇Nature子刊《british journal of cancer》分的文章，我们一起来学习一下吧~ 文章研究思路 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）舒尼替尼是晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）一线治疗药物。但是四分之一的ccRCC患者对靶向治疗药物无效，而且大部分ccRCC患者会在治疗一年后复发。为了找到治疗舒尼替尼耐药的靶点和药物，研究者构建了ccRCC癌细胞株的全基因组KO文库，筛选到了与舒尼替尼耐药有关的差异基因——法尼基转移酶基因，通过si抑制法尼基转移酶和细胞凋亡实验，初步验证了该耐药基因的抑制可以增强舒尼替尼的抑癌效果。随后，搜索临床试验登记网站找到该耐药靶点的抑制剂lonafarnib，细胞活力检测找到处理细胞最佳的抑制剂浓度。Lonafarnib和舒尼替尼药物联合处理细胞并做细胞活力分析、混合药物分析软件、凋亡实验验证两种药物具有协同作用。Lonafarnib治疗的机制方面，研究者通过激光共聚焦和流式检测观察Lonafarnib可以减少舒尼替尼被溶酶体吞噬。单基因敲除细胞株验证，另一条mTOR耐药通路蛋白的法尼基转移酶修饰位点失活以后，舒尼替尼治疗的细胞凋亡明显增加。最后，通过动物实验验证了两种药物组合抑癌效果最优，证明了Lonafarnib具有成药价值。 ❶   全基因组KO文库+舒尼替尼药物处理，筛选与舒尼替尼耐药有关的靶点 为了确定与舒尼替尼耐药有关的细胞因子，用786-O ccRCC细胞构建了人CRISPR KO文库细胞。将786-O细胞与舒尼替尼在10μM下培养12天（约培养6代），该浓度相当于舒尼替尼在人肿瘤标本中的肿瘤内浓度（±μmol/ L），通过舒尼替尼筛选，将那些对舒尼替尼产生抗性的基因的细胞淘汰掉（耐药基因被敲除后，细胞无法存活）。接下来，在存活的细胞群体中鉴定出sgRNA及其相应的基因靶标。每个sgRNA都充当一个单独的DNA条码，用于通过测序来计数携带sgRNA的细胞数量。与舒尼替尼处理前细胞相比，筛选出处理后存活细胞中减少的（underrepresented）sgRNA作为可能与舒尼替尼耐药有关基因。 ❷  舒尼替尼耐药治疗靶点基因（法尼基转移酶）的鉴定和验证 研究者从这些舒尼替尼耐药有关的基因中选择了以前尚未报道过基因：法尼基转移酶（farnesyltransferase）。法尼基转移酶是由FNTA和FNTB基因编码的α和β亚基组成的异二聚体。为了验证法尼基转移酶是否在舒尼替尼耐药中起重要作用，在786-O和PNX0010细胞中进行了该酶β亚基（FNTB）的siRNA抑制24小时后（图2a），接着加10μM舒尼替尼处理siRNA转染的细胞48小时。如图2b所示，抑制法尼基转移酶加强了ccRCC细胞对舒尼替尼介导的凋亡（DNA断裂）作用。 ❸  舒尼替尼耐药治疗靶点的药物和验证 通过搜索确定了几种抑制法尼基转移酶功能的药物，用CellTiter细胞活力检测（ATP检测法）在786-O和PNX0010(肾细胞癌细胞株)中验证这些药物组合的协同抗肿瘤作用。使用XLFit （Excel里的曲线拟合工具）找到两种药物的有效剂量（EDs）（图3a）。用CalcuSyn 软件（目前市场上运用最广泛的混合药物分析软件）做数据分析，验证lonafarnib和舒尼替尼之间存在协同作用（图3b，c），APO-BRDU凋亡试剂盒检测发现，lonafarnib和舒尼替尼的联合治疗使786-O和PNX0010细胞发生严重的DNA断裂（图3d）。 ❹  lonafarnib通过抑制舒尼替尼被溶酶体消化提高抗肿瘤活性 为了进一步确定lonafarnib增强舒尼替尼药效的机制，研究者检测lonafarnib能否抑制舒尼替尼被溶酶体消化。由于舒尼替尼是一种荧光化合物。因此可以很方便地监测其在细胞内的定位。如图4a，b所示，用lonafarnib治疗后，含舒尼替尼的溶酶体数量显着减少了，同时，lonafarnib不会减少舒尼替尼在细胞中积累的总量（图 4c）。 ❺  mTOR耐药通路蛋白的法尼基转移酶修饰位点失活以后，舒尼替尼治疗的细胞凋亡明显增加 研究者之前的体外和体内实验结果表明，mTORC1抑制剂的联合给药可以克服肾癌和前列腺癌细胞中舒尼替尼的耐药性。mTORC1的激活需要结合Rheb（一种GTP酶）。Rheb的溶酶体膜定位和mTORC1信号激活需要依赖Rheb的法尼基化修饰。FTIs通过抑制Rheb法尼基化，从而抑制mTOR信号传导，解除耐药性。为了单独研究Rab7a、Rab25和Rheb蛋白在翻译后法尼基化修饰(异戊二烯化修饰)在耐药机制中的作用，研究者构建3株Rab7a、Rab25和Rheb的786O-KO细胞株：通过KO切割这些蛋白的CAAX基序的C端，使Rab7a、Rab25和Rheb蛋白的异戊二烯化功能失活，然后用舒尼替尼处理。如图 5所示在舒尼替尼处理后，Rheb蛋白失活的细胞凋亡更明显。这些数据表明mTORC1抑制在FTI介导的ccRCC细胞对舒尼替尼的疗效增强中起关键作用。而在没有舒尼替尼处理时，Rab7a失活蛋白的786-O细胞凋亡水平较低，说明Rab25蛋白异戊二烯化功能的失活可以增强舒尼替尼的促凋亡作用（图5）。 ❻  联合用药加强了舒尼替尼的抑癌疗效 研究者接下来使用皮下接种ccRCC（PNXC0010）肿瘤的小鼠研究了舒尼替尼联合lonafarnib的抗肿瘤作用。如图6所示 ，舒尼替尼或lonafarnib的单药治疗显示有一定抑制肿瘤生长的效果，不过舒尼替尼和lonafarnib的联合治疗组的肿瘤生长的抑制作用更为明显。这些结果表明，联合用药有可能成为ccRCC肿瘤的舒尼替尼耐药新的治疗策略。

尚缺乏中国人群的药代动力学研究数据，以下均为来自国外的人体药代动力学研究数据。已在135 例健康志愿者和266 例实体瘤患者中评价了舒尼替尼和苹果酸舒尼替尼的药代动力学。吸收、分布、代谢和排泄一般在口服给药后6-1 2小时（Tmax）舒尼替尼达到最大血浆浓度（Cmax）。进食对舒尼替尼生物利用度无影响。与食物同服或不同服均可。体外实验表明舒尼替尼及其主要活性代谢物的人血浆蛋白结合率分别为95% 和90% ，在100-4000ng/mL 范围内无浓度依赖。舒尼替尼的表观分布容积 (Vd/F)为 2230L. 在25-100mg 的剂量范围内， 血浆药时曲线下面积 (AUC)和最大血浆浓度（Cmax）随剂量成比例增加。舒尼替尼主要由细胞色素P450 CYP3A4 代谢，产生的主要活性代谢物被CYP3A4 进一步代谢。其主要活性代谢物占总暴露量的23-37%。主要通过粪便排泄。在一项[14C] 标记的舒尼替尼质量平衡的人体试验中，剂量的61% 是通过粪便排出，而肾脏排泄的药物和代谢物约占剂量的16% 。舒尼替尼和主要活性代谢物在血浆、尿和粪便中发现的主要药物相关成分，分别代表了合并标本中的 、 % 和 的放射活性。尿和粪便中能检测到次要代谢物，但在血浆中一般未能发现。总口服清除率（CL/F）为34-62 升/小时，患者间的变异系数为40% 。健康志愿者口服单剂量舒尼替尼后，舒尼替尼和主要活性代谢物的终末半衰期分别为40-60 小时和80-110 小时。每日重复给药后，舒尼替尼蓄积3-4 倍，而其主要代谢物蓄积7-10 倍，在10-14 天内舒尼替尼和主要活性代谢物达稳态浓度。第14 天血浆舒尼替尼和主要活性代谢物的总浓度为 ng/mL。每日重复给药或按治疗方案重复周期给药，未发现舒尼替尼和主要活性代谢物的药代动力学有明显的变化。受试的健康志愿者和实体瘤患者的药代动力学相似，包括胃肠道间质瘤（GIST）和晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者。特殊群体群体药代动力学分析的人口学数据表明年龄、体重、肌酐清除率、人种、性别或ECOG 体力状态评分对舒尼替尼或其活性代谢物的药代动力学没有临床相关性影响。未进行舒尼替尼在儿童患者中的药代动力学评价。肝功能不全Child-Pugh A级或Child-Pugh B级肝功能损害的患者接受舒尼替尼治疗无需调整初始剂量。舒尼替尼及其主要代谢产物主要由肝脏代谢。与肝功能正常的受试者相比，单剂舒尼替尼在轻度 (Child-Pugh A 级)或中度(Child-Pugh B 级)肝功能损害的受试者中系统暴露量是相似的。未在重度(Child-Pugh C 级)肝功能损害患者进行研究。在癌症患者中进行的临床研究排除了ALT或AST＞,或因肝转移ALT或AST＞的患者。肾功能不全与肾功能正常（CLcr＞80ml/分钟）的受试者相比，单剂舒尼替尼在重度肾功能损害（CLcr＜30ml/分钟）的受试者中系统暴露量是相似的。轻度、中度及重度肾功能损害的患者接受舒尼替尼治疗无需调整初始剂量。后续剂量调整应基于患者安全性及耐受性[见剂量调整]。血液透析的末期肾病患者（ESRD）无需调整初始剂量。舒尼替尼在血液透析的末期肾病患者中暴露量比肾功能正常的患者低47%。因此，后续剂量可能需根据患者的安全性和耐受性逐步比初始剂量增加一倍。种族PK 研究 RTKC－0511－009 在新加坡进行，受试者为14 例亚裔（包括11 例中国人）和13 例西方人的健康男性志愿者。舒尼替尼单独或者联合酮康唑给药后，亚洲人平均的舒尼替尼和其主要代谢产物的暴露(Cmax、AUC0-last和AUC0-∞)高于西方人，但是酮康唑对两组PK 参数的影响程度相似，提示亚洲人和西方人代谢相似。药物暴露较高与体重有关，对体重标准化后的CLPO数值进行比较的结果表明，在同一治疗期间，两个种族之间平均CLPO数值没有显著性差异（舒尼替尼单药治疗，P＝；联合酮康唑治疗P＝）。

罗氏血友病最新研究进展论文

身上出现淤青不是小事，教你如何解决。

发展很快，质粒都有走向临床得了，但是个人觉得还是很危险。影响肯定很大了，呵呵，会开创很多很新的领域

身体淤清，怎么回事儿？

雪球 · 聪明的投资者都在这里道琼斯指数()上证指数()创业板指()恒生指数21678()道琼斯指数()上证指数()创业板指()恒生指数21678()道琼斯指数()打开App武田药业：下一个全球医药巨头？（上）TokyoEX2020-01-14 00:11   上文对日本医药市场和整体上市公司做了一个非常简单的扫描。回顾一下整体逻辑，仍然是在日本国内医药品市场萎缩的大背景下，除了少数公司外免不了大家一起承受更加竞争激烈的市场环境。这种情况下，日本医药市场未来只有1）有坚实的海外业务，2）有充裕的现金和有广阔市场前景的研发管线的企业才有可能继续脱颖而出。现在看来，未来市场将会越来越聚焦于市场的头部企业。由于市场竞争的加剧，那些“大佬吃肉，小妖喝汤”的时代过去了，除非是有重磅级新药这种新法宝在手，否则小妖们手里这汤碗免不了是越来越难端了，因为连大佬们能吃到的唐僧肉也是越来越少了。特别是对于防御性较强的投资者来说，日本医药产业的标的选择可是一定要擦亮慧眼。纵览所有的日本医药企业，武田无疑是在规模上最大的一家，也是世界性的大型制药企业。我将重点对武田做出投资分析。还是那句话，股市有风险，入市需谨慎；闭眼买股票，亲人两行泪。尤其是像日本市场这种投机性并不强的市场，如果抛开公司的基本面分析，按照A股那种盲目跟风的投资逻辑，恐怕会比较盲目（不排除瞎猫撞上死耗子的时候）。请各位看官放平心态，对于投资也应形成自己的经验和逻辑。首先摆出武田、中外、第一三共、安斯泰来四家日本主要制药公司的财务数据以便对比，对于那些对日元没有概念的看官，请记住100日元约等于6人民币的汇率。即把日元数据抹去两位小数点再乘以6即可近似获得人民币的数额。✓武田尽管毛利率水平较高，但净利润水平较低，最近十二个月还在微亏✓单看收入的增长，武田、中外好于另外两家，武田非常依赖于海外市场，中外的日本市场一直都在增长✓中外、第一三共、安斯泰来的净利率水平较好✓武田、安斯泰来海外销售比重高，中外、第一三共相对更依赖于日本销售武田、安斯泰来、第一三共、中外制药的近五年股价的走势如下所示：可分为截然不同的两种走势：✓武田、安斯泰来：半死不活✓中外、第一三共：一飞冲天武田药业：激进的海外化策略，需要注意的财务数据武田药业是日本最大的综合性制药企业，始建于1781年的日本战国时期。肇始于日本战国时期的武田药业和其它众多日本“老牌企业”一样，都曾是家族企业，直到2003年长谷川闲史就任总裁后，企业开始真正的变革。长谷川闲史多次在各种场合强调了日企的封闭性以及进军外国市场的必要性，特别是对于进军新兴国家市场的必要性，同时他也看到了日本企业的大多数创新仅仅局限于日本本土市场，对于外部市场的反应慢；对于细节的过分执拗导致产品创新过于拘泥于细节，无法完成划时代的革命性变革等弊病。今天来看，长谷川先生对于日企的弊端是非常有洞察力的。为了解决这一情况，他打破了日企和家族企业的惯例，选择了原葛兰素史克的亚太区原副总裁和区域总监法国人Christophe Weber作为了自己的继任者。这位法国的继任者也为武田带来了更多国际化的变革。基本面：扩张主要靠并购，目前有多款现金牛药品和较为完整的研发管线武田的实力无需赘述，日本最强的制药企业。近几年在法国人总裁的带领下，不断推进国际化进程，2018年武田在日本药企中率先完成了纽约上市，同时对于海外药企的并购和合作也非常积极。武田的国际化在很大程度上依赖于海外并购和合作。大举的海外投资不仅极大的丰富了武田在肿瘤、罕见病、免疫疗法的布局，也带来了巨额现金支出或债务负担，我们将在财务环节更具体地观察大举的海外投资为武田带来的影响。但最直观的影响，是在并购了英国罕见病药公司Shire后，武田的2019年全年销售额有望超过多家老牌欧美药企，跻身全球医药品年度销售前十强。而武田近几年低迷的股价，也和投资者对于海外并购这一风险较高的业务扩张模式的担心有明显关系。✓并购Shire：2018年武田以超过550亿美金的高价拿下了英国罕见病药公司Shire。这桩并购案从一开始就在武田内部充满了争议。原武田CEO武田国男由于Shire过大的债务规模对这桩并购案持坚决反对的态度，但后来权衡再三，武田还是选择了出手Shire，理由包括：1）日本国内市场不断缩小；2）如果不把企业规模做大，很难去和辉瑞这样的顶级寡头竞争；3）创新药开发耗时、耗钱，直接买有现成产品线的公司更短平快。从开篇的财务数据中可以看出，武田经历了2014年糖尿病药吡格列酮的致癌风波后，2016-2018年的收入增长基本陷于停滞，并购Shire无疑从表面上大幅度的改善了公司的收入情况。虽然Shire在很大程度上充实了武田的产品线，但也为武田的资产负债表带来了将近万亿日元的债务，也难怪投资者对于武田这桩并购案并不都是拍手称快。如此巨额的债务负担和利息费用将几乎肯定会恶化武田本来就比较脆弱的利润表现和现金流状况。作为参考，Shire截至2018年9月份的十二个月累计EBITDA为57亿美元（约合6200亿日元），远大于武田本身2017年财年2200亿日元的规模。按照武田的收购价588亿美金计算，公司估值EBITDA倍数不足10倍，远低于上篇提到的欧美企业平均倍，这样来看这桩并购案似乎还是挺划算的?说回到产品上，武田药业的产品线主要分为消化道、免疫系统、肿瘤、罕见病（并购Shire的产品线）四条产品线，另外神经系统的产品线也在快速发展中。武田传统上是一家以小分子药为主的公司，经过多年的发展，其肿瘤、免疫系统等药品也得到了很大丰富，并购了全球最大罕见病药公司Shire后，罕见病药也将成为武田的新增长点。同时目前武田的管理层也意欲出售部分非核心业务的药品产品。未来几年内武田比较确定性的增长将来自Entyvio、免疫球蛋白和并购Shire产生的新的药物产品群。✓Entyvio已经成为武田最为畅销的现金牛产品，它属于炎症性肠病（IBD）用药。传统针对IBD药物一般仅起维持缓解作用且副作用大，目前包括Entyvio在内的多款免疫靶向药物已经进入市场，其中全球药王艾伯维的修美乐（Humira）已经在欧洲获准用于治疗溃疡性结肠炎，类似的免疫靶向用药还有强生的Remicade等全球畅销药。Entyvio相较于修美乐有较好的安全性和缓解率。目前，Entyvio已经获准在美国、欧盟、日本、韩国、巴西等多个国家、地区上市，同时该药针对克隆氏病和溃疡性结肠炎的临床应用在中国已经推进到临床III期。从未来的市场角度来看，目前多款IBD免疫靶向药物正在研发，其它新型的IBD治疗药物（例如JAK抑制剂和S1P1抑制剂）都在研发，未来的市场竞争预计将相当激烈。特别是JAK抑制剂作为新型机制的口服小分子靶向药物，其有效性和安全性与生物制剂相似，但价格更便宜，且只需口服，预计可显著提高患者的治疗依从性，将对未来的市场格局造成较大冲击。另一方面，Entyvio未来在中国市场获批也有希望进一步取得销售的增长。在美国，到2025年的IBD药物市场规模预计将超过130亿美元。按照新药的收入曲线，预计Entyvio将在2023-2025年左右收入达到峰值，但会和新类型药物的起步阶段撞车，市占率可能会打些折扣。不得不吐槽中文搜索对于疾病搜索的不友好，搜索百度“炎症性肠病用药”，第一页毫无意外的是各种奇怪的网页，例如：百度文库、360个人图书馆、百度学术，一股不靠谱的气息扑灭而来。对于已经患有了类似炎症性肠病这种慢性且发病率较低的疾病的患者，百度给予的不是有权威结果的医药网站，而是各种旗下产品和“竞价”而来的莫名其妙的网站。奉劝各位看官，请擦亮双眼，仔细甄别从网站上搜索来的医疗信息，一切以主治医生的建议为准。✓肿瘤药方面，武田增长较为缓慢。增长较快的品种主要是二线用药，目标市占率相对有限。Alunbrig是一款Me-better的改善型药物，且辉瑞已经推出了第三代ALK抑制剂，Alunbrig的增长前景也相对有限。✓Shire一直是全球主要免疫球蛋白的生产商之一，特别是已经获得了FDA认证为标准治疗药剂的Gammagard Liquid注射液。根据Fortune Business Insight的估计，截止2025年全球免疫球蛋白将有每年7%左右的市场增长，而武田的相应产品线预计将在较长的时间里保持稳定的增长。✓罕见病药非常重要的特点是人群的限制性。例如亨特综合征(Ramsey Hunt Syndrome)是引起带状疱疹的病毒入侵面部神经后，导致面部麻痹（面瘫）的病症，其它症状还包括耳部疼痛的疱疹、眩晕、听觉或味觉丧失、眼睛难以闭合、无法进食说话等。此病症12个月后痊愈率不足五成，但发病率仅为5/10万人（美国数字）。针对如此难以治愈、病状严重且发病率极低的罕见病，罕见病药一般定价较高，例如Elaprase每小瓶价格4,215美元，一年总治疗费用在40万-60万美元之间。这也造成了罕见病药收入稳定的特点。Shire的成功并购预计可为武田带来丰厚且稳定的收入和利润来源。罕见病药中，A型血友病是相对较大的品种，发病率高达1/5000。目前A型血友病的标准疗法是静脉注射凝血因子（包括武田现在的拳头产品Advate），患者必须每周接受2-3次治疗，而且即使接受了治疗也有可能出现出血，对生活质量影响较大。2017年11月由罗氏旗下中外制药推出的Hemlibra是首款患者可自行选择给药方案并自我完成皮下注射的预防性治疗药物，预计将有广阔的市场前景。而根据辉瑞公司正在开发的基因疗法（SB-525）的临床试验，可以使接受治疗的患者在30-40周不出现出血。如果该种疗法投向市场，将从根本上改变血友病药的市场格局，也将直接冲击武田的血友病产品线。总结来看，武田的现金牛药品主要有Entyvio、免疫球蛋白、Vyvanse等Shire产品群。值得注意的是大部分重磅产品都不是来自武田研发的，特别是自Entyvio之后至今尚无自主研发的重磅产品问世，这在某种程度上也可能反映了武田的自身研发实力一般或药品BD能力一般，甚至有部分的投资者已经对武田下了“武田的扩张全靠并购”的结论。事实上，武田的扩张和研发在很大程度上是靠与海外企业的合作，2018年，武田就缔结了40个以上的外部企业合作关系，包括CRO和一批新生物制药公司，这也可以最大程度上帮助武田利用公司外资源进行研究开发。未来，Entyvio的爆发、免疫球蛋白和Shire药物群的稳定增长将成为武田药业增长的基石。其中，Entyvio未来可能遭遇新药物的冲击，血友病药有可能受到新治疗方法的冲击。看官也可未来关注这几款药物的后续增长情况和它们竞争对手的上市情况，这将在很大程度上决定武田未来几年的增长。另一方面，武田的肿瘤药产品线虽整体增长缓慢，但未来Alunbrig等明星药物的增长也值得关注。同时，武田的研发管线中也有几款值得注意的新产品：✓TAK-788：中国和世界同步开发。EGFR抑制剂全球已经历三代的发展，但始终需突破耐药性的考验。第三代阿斯利康的奥希替尼2018年销售额达到了亿美元，证明了EGFR抑制剂的市场潜力。✓NEDD8是新兴的靶点，主要用于治疗白血病。目前多个临床实验已经证明了NEDD8抑制剂的有效性。武田的TAK-924有望成为第一批NEDD8靶点药物。✓TAK-003：2019年11月23日公布的临床数据，武田的登革热疫苗有效率达，高于竞品的63%。可证明其较好的有效率，因此武田对该产品寄予厚望。今后可随时关注武田几款新药，特别是TAK-788、TAK-924和登革热疫苗，这几款药物有望将在未来5-10年内成为武田新的明星药物。能否在现有研发管线里产生新的明星产品也成为武田药品能否证明自身研发能力和BD能力的重要一步。上面说过，武田的企业文化自上一代的CEO长谷川闲史以来一直都在推进国际化进程。从法国CEO上台以来，这一进程不断加速。目前武田的首席研发官、CFO、全球BP部门、质量部门等关键部门的一把手都是来自欧美的资深业内人士，这一安排无疑有利于武田的国际化进程。武田也在2014年适时的推出了对于高管的股权激励机制(Board Incentive Plan)，为高管设置了业绩目标，授予高管的弹性工资与武田的3年长期业绩和股价将直接挂钩。2017年信托池总额8亿日元；2018年信托池总额亿日元；2019年信托池总额预计亿日元，总可取得的股数为约95万股，占已发行股数的，仍属于较低范畴。通过对过往三年武田管理层的报酬推移的考察，我们发现武田的高管报酬增长速度很快，对比开篇时提到的主要财务指标（收入、净利润）以及股价，在并购Shire之前武田的业绩已经陷于停滞，近三年都没有太明显的增长，2019年3月财年大幅度提高报酬的动力引人费解。如果仅仅因为成功并购Shire就为管理层加薪，那么证明武田管理层客观条件上缺乏增强企业内生竞争力的动力。这里需要引起投资者警惕的是武田的“激励机制”的有效性，即目前的薪酬结构是否让高管有足够动力做高公司股价，做强公司业绩。日本企业和外国精英管理人的结合不一定都是圆满的结局，刚刚闹得沸沸扬扬的戈恩出逃事件，背后有着日本传统企业文化和欧美结果导向文化的差异和冲突。日本企业的国际化也绝不仅仅是聘请几个精英欧美人就能够一蹴而就，更需要日本企业本身从根本上拥抱国际市场和做大业绩的决心。欧美领导能否适应日本人的职场文化并且最大限度地为我所用也是关键。众位看官，武田的财务分析咱们下回继续。全部评论JK桃挺多知识点！2020-06-17 19:29 JK桃回复@东南西北红中发财: 怎么可能，您到底懂不懂啊？哈哈哈，有点2020-01-15 20:11 东南西北红中发财市值都不如我大恒瑞也好意思出来吹牛b,大恒瑞分分秒秒收购小武田。2020-01-14 22:41 雪盈证券“纵览所有的日本医药企业，武田无疑是在规模上最大的一家，也是世界性的大型制药企业。”——$武田制药(TAK)$ 个股解读2020-01-14 10:20 专刊雪球专刊 特别版雪球特别版——段永平投资问答录（投资逻辑篇）段永平：著名企业家，小霸王品牌缔造者， 步步高创始人，vivo和OPPO 联合创始人，网易丁磊生命中的贵人，拼多多黄峥的人生导师。他同时也是著名投资人，早期投资网易获100倍以上回报，目前重仓茅台、苹果等优质公司查看专刊大盘解析收评01-18【北向资金1月净买入额创纪录！沪指缩量微涨；多元金融板块领涨，数字经济、信创、游戏题材表现活跃；大消费相对低迷，医药股普遍回调】 多元金融板块领涨，数字经济、信创、游戏题材表现活跃；大消费相对低迷，医药股普遍回调。截至收盘，沪指涨，深成指跌，创指跌。两市成交额超6000亿，个股涨多跌少，超300家上涨。北向资金净流入超47亿，北向资金1月净买入额创纪录，已超越去年全年。券商称，随着预期的逐步验证，外资流入仍将保持较高速度。午评01-18【沪指跌，深成指涨；信创概念反复活跃，数据安全方向领涨，竞业达拉升涨停；网络游戏板块纷纷冲高；酒店餐饮板块集体跳水】 信创概念引领两市，数据安全、东数西算、国产软件、云计算等集体走强，网络游戏、传媒板块涨幅居前，酒店餐饮、景点旅游板块跳水。截止午盘，沪指跌，深成涨，创业板指跌。两市半日成交3909亿，个股涨多跌少，近3000股上涨，北向资金半日净买入21亿。盘前必读01-18刘鹤：2023年中国经济会实现整体好转；价格战一触即发，小鹏紧跟特斯拉降价；消费基金持续上涨热门文章特斯拉是全球新能源车总龙头，这一轮跌了3/4，见底时间，这一周的时间窗口是可以在110以下低吸到特斯拉的。这期间有两个比较重要的事情，一个是财报出来销量低于预期，股价低开高走，一个是全球大降价，股价低开高走。再看看A股的相关股票。宁德，这段时间是可以在400...省心省力506评刘鹤达沃斯讲话全文。【刘鹤出席达沃斯年会并发表讲话（全文）】网页链接一MAN297评现在三四十岁的人就不要指望养老金了。如果你觉得我说得不对，以你的为准。施洛斯008258评今天大仓位涨了一丢丢，带红了整个账户，2023年的战绩来到了9胜1负。这绝对是妥妥的牛市，我并没有什么好的操作，只是行情实在太好，下大雨的时候，想不淋湿都难。开盘集合竞价小仓位进了个净利润断层，收盘赚了3个点，希望明天能带走这三个点利润。尾盘集合竞价止盈了一部分芯片仓...省心省力257评亏了所有，800万。亏了不仅是钱，更大的人废了用户9282497903210评A股有什么股票今年能做翻倍哥？陈达美股投资206评业绩这个东西，得这么看：1、业绩本身是不是超预期？比如中远2021年Q1的业绩，就是真正超了所有预期，所以直接开出来一字，最后那一波3倍的主升浪也始于这个Q1业绩。2、股价在低位还是高位？这个典型的就是宁德，2022Q1业绩延迟+炸雷，低开10%是最佳买点，2022Q2业绩“超预期...省心省力202评一旦碳酸锂价格止跌回升，锂矿股的短期弹性可能会高于宁德。 一旦碳酸锂价格止跌回升，锂矿股的短期弹性可能会高于宁德。 一旦碳酸锂价格止跌回升，锂矿股的短期弹性可能会高于宁德。 重要的事情说三遍！省心省力199评我有一个朋友……军师涨疯182评昨天谈到新手总是担心错过机会的事。造成这种心理的原因一方面是投资时间短，不知道后面还会出现无数的机会。另一个原因是，他们不知道在自己几十年的投资生涯里，其实只要真正抓住三、四次机会，就可以致富了。他们意识不到：如果不停的抓机会，反而很容易出现正负相抵。一MAN175评A股，再也不见yzjsyl169评泰永长征独领风骚市场高标解读164评天齐锂业：预计2022年净利润231亿元-256亿元，同比增长，2022年度公司主要锂产品的销量和销售均价较2021年度均明显增长。7X24快讯164评终于等到你，还好我没放弃省心省力158评一个老经销商，儿女在加拿大定居了，澳大利亚也有房子，在十八线小县城修电视起家的，广电系统的。他的发家之路就是做家电买门面，做家电买门面。他的卖场门面是自己的，有很多门面房产，风格极端保守，他那里的导购员至今拿固定工资，2800块钱。因为卖场历史悠久，生意不错。有一次要处...天下晃晃悠悠149评瓜雪球发不出。大家上我微博看吧。陈达美股投资148评这个跃岭股份不知道为啥不显示，飞亚达两单都成了，安妮股份和宏达高科卖的都还行天天利天天赢147评【阿兹夫定片以元谈判成功纳入医保】今年一共有3种新冠治疗用药纳入谈判，其中，阿兹夫定片和清肺排毒颗粒谈判成功。经过几轮磋商，新冠治疗口服药阿兹夫定最终以元谈判成功，正式纳入医保目录。（澎湃）7X24快讯142评哈哈，找她领导，要到了微信号。东方买卖提134评方丈您喝茶吗？@不明真相的群众上善若水滴石穿134评打开App写评论...4

吉非替尼的研究论文

耳鼻喉科主治医师；湖北医科大学硕士研究生【个人简介】主治医师，从事耳鼻咽喉临床工作多年，致力于耳鼻咽喉学科前沿技术的基础与临床诊疗的研究。【特别擅长】擅长采用Coblator II低温等离子技术和Richard Wolf内窥镜对过敏性鼻炎、鼻甲肥大、慢性咽炎、声带息肉等疾病进行微创治疗。特别擅长微创治疗小儿腺样体肥大引起的鼾症及鼻中隔偏曲矫正美容术。其高质量的医疗水平和热情的工作态度深受患者好评。 肿瘤科主任，沈阳军区科学技术委员会委员；生物工程学会肿瘤靶向治疗学会常委【特别擅长】擅长肿瘤靶向治疗；擅长利用肿瘤免疫细胞治疗技术治疗中晚期无法手术切除的肿瘤，有效提高患者放疗、化疗的耐受性，减轻毒副反应，提高患者的生存质量，延长患者生命周期。【科研成果】承担《免疫靶向放疗、微波消融序贯个体化化疗治疗中晚期非小细胞癌》及《瘤内免疫靶向放疗联合生物免疫治疗晚期肿瘤的临床研究》两项国家级课题，承担大连市课题一项。【个人简介】1983年毕业于第四军医大学临床专业，毕业后从事病理专业教学、科研工作3年，从事临床工作13年，曾担任210医院医务处主任、医疗副院长职务、负责医院医疗业务管理工作，兼任肿瘤微创外科主任，2008年任肿瘤外科主任，曾获辽宁省科技进步一等奖及军队科技进步奖，对肿瘤治疗有着丰富的临床工作经验。 中国抗癌协会生物治疗委员会委员、黑龙江省抗癌协会肺癌专业委员会委员【特别擅长】擅长肿瘤生物治疗与放化疗联合应用，尤其是各种实体瘤的个体化治疗，对生物免疫治疗应用于胃癌、食道癌、结直肠癌、肺癌和鼻咽癌等消化道肿瘤和呼吸道肿瘤有着丰富的临床经验，形成了独特的治疗体系，取得了显着的临床效果。【科研成果】曾经在中华心血管病杂志及肿瘤内科杂志发表过多篇文章；开展的省级以上科研新项目和医疗新技术22项。【个人简介】1970年毕业于吉林大学白求恩大学。毕业后在白医大二院从事肿瘤内科四十年，长期致力于肿瘤生物免疫治疗的临床及研究，熟练掌握了生物治疗如何恰如其分的与手术、放疗、化疗相结合，在运用生物免疫治疗胃癌、食道癌、结直肠癌、肺癌和鼻咽癌等疾病上，取得了显著的疗效，在长期的临床工作中积累了丰富的经验，赢得了患者及业界专家的一致好评。 第210医院肿瘤科副主任；大连市医学会肿瘤专科分会委员【特别擅长】擅长各种实体瘤的内外科治疗和综合治疗；在第四大肿瘤治疗技术——生物细胞免疫治疗上经验丰富、造诣颇深。【科研成果】在省级国家级杂志发表论文20余篇。其研究成果《中药鸦胆子油乳治疗和预防膀胱癌的系统研究》获军队医疗成果三等奖。【个人简介】毕业于第三军医大学，研究生学历，中共党员，副主任医师。对肾癌、膀胱癌、前列腺癌的手术治疗及肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌的化疗、分子靶向治疗联合生物治疗有较丰富的临床实践和研究经验，对肿瘤生物免疫治疗有着独到的研究和精湛的技术。 肿瘤科副主任医师；抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会委员；肿瘤中西医结合治疗专业委员会委员；老年化疗专业委员会委员。【特别擅长】擅长乳腺癌、肺癌、胃肠道肿瘤，恶性淋巴瘤等肿瘤的诊断、放化疗方案的确定和综合治疗方案的制定。在肿瘤生物治疗方面具有独到的见解，熟练掌握化疗与生物免疫治疗的综合治疗。【科研成果】著有论文《紫杉类药物治疗晚期乳腺癌的疗效与分子表型差异的相关性研究》发表于《中国肿瘤康复与研究》、《吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究》发表于《中国医学创新》等。【个人简介】1994年毕业于大连医科大学临床医学专业，硕士研究生，副主任医师。长期从事肿瘤内科相关工作，已经有近2 0年相关学科临床经验，对各种肿瘤相关病症有深入的掌握和研究。提倡肿瘤生物免疫疗法，增加患者的免疫功能，减少因手术、放化疗治疗副作用所带来的身体损害。 中国癌症研究基金会理事，CCRF大连分会副会长，抗癌协会理事【特别擅长】长期致力于肿瘤生物免疫治疗的研究及临床应用，在大连率先提倡用生物免疫治疗调动人体的天然抗癌能力，恢复机体内环境的平衡，延长肿瘤患者的生存周期。【科研成果】发表论文40余篇，参与著作三部，有6篇论文参加国际性学术会议交流。曾提出“肿瘤免疫排斥疗法”，发表系列文章10余篇，获贵州省科技进步奖，国家发明专利。多次赴美国、加拿大访问交流。所做《Cancer control in China》受多方关注。参加协作完成“”公关项目，中药莪术抗辐射抗癌研究，曾获国家科学大会奖。【个人简介】1955年毕业于大连医学院，从事医疗教学与研究工作50年，对肿瘤免疫学，生物修饰疗法、肿瘤自体瘤苗、肿瘤区域化疗及多学科综合治疗有较多关注。担任过科主任，教研室主任，附属肿瘤医院业务副院长，肿瘤防治办公室顾问。曾受聘于国家自然科学基金委，为生命科学组、肿瘤生物免疫学科项目评议组成员，连续三年参加国家自然科学基金评审。晚年提出《合理推导防癌筛查法》。 肿瘤科副主任医师；全军血液专业委员会委员；大连医科大学硕士研究生导师【特别擅长】擅长肿瘤性疾病、血液系统疾病及系统性红斑狼疮专病的综合治疗；提倡根据患者身体状况制定科学化、规范化、个体化的治疗方案。【科研成果】发表学术论文50余篇，参与编著、编译专著《现代中医白血病治疗学》及《癌症生物治疗理论与实践》各一部，参与并获大连市政府、辽宁省教委、辽宁省政府及全军科技进步奖5项，医疗成果奖2项。有关论文曾被评为上海市中西医结合学会肿瘤分会优秀论文一等奖，相关文章被上海市抗癌协会、中国中医药报刊等转载。【个人简介】上海第二军医大学毕业，获中西医结合临床博士学位，在近年对于恶性肿瘤的综合治疗方面有独创的见解，尤其是对恶性肿瘤的自体细胞治疗技术有较深的研究。帮助众多肿瘤患者实现了延长生命时间、提高生活质量的治疗目标，为我省肿瘤治疗领域做出了卓越贡献。

吉非替尼片适合用于表皮生长因子受体(GEFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗以及既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。下面是我整理的吉非替尼片 说明书 ，欢迎阅读。吉非替尼片商品介绍 通用名： 吉非替尼片 生产厂家: 齐鲁制药(海南)有限公司 批准文号：国药准字H20163465 药品规格：*10片 药品价格：￥1680元 吉非替尼片说明书 【商品名称】伊瑞可 吉非替尼片 【通用名称】吉非替尼片 【英文名】Gefitinib Tablets 【汉语拼音】JiFeiTiNiPian 【主要成分】吉非替尼。 【化学名】N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺 【分子式】C22H24ClFN4O3 【分子量】 【性状】本药为褐色圆形薄膜衣片;一面印有"IRESSA250"。 【适应症】本品单药适合用于表皮生长因子受体(GEFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗以及既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。详见说明书。 【用法用量】 本品的成人推荐剂量为250mg(1片)，1日1次，口服，空腹或与食物同服。 如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)，不得使用其他液体。将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散(约需10分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。 无需因下述情况不同调整给药剂量年龄、体重、性别、种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。 剂量调整当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量。 【药理作用】 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。 吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成。在体外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡，并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实，吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。 临床研究两项大型的II期临床研究评估了本品单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。患者的WHO体力状况评分为0-2，并且必须为既往化疗失败者。 IDEAL1(研究0016)，既往接受了1或2个化疗方案，并且至少有一个包括铂类治疗(中位年龄为岁[28-85岁];n=209)。 IDEAL2(研究0039)，既往接受了2个或以上化疗方案，该化疗方案包括同时或先后接受了铂类和多西紫杉醇的治疗(中位年龄为61岁[30-84岁];n=216)。 两个研究设计相似，均为双盲、平行组、多中心，评估了两个吉非替尼口服剂量250mg/天和500mg/天。患者被随机分配在这两个剂量组。在IDEAL1中主要研究终点为肿瘤客观缓解率，次要研究终点为疾病相关症状改善;在IDEAL2中主要研究终点为肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率(每周以LCS进行测定)。 疗效结果对于IDEAL1和IDEAL2疗效结果的 总结 见下表。不考虑WHO体力状况评分(0，1或2)和既往接受的化疗次数，两个研究中得到的肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率结果相似。大多数患者肿瘤客观缓解发生于治疗的第1个月，少部分患者的客观缓解可迟至治疗的第4个月发生。 a在IDEAL1试验中，无论是250mg还是500mg，日本患者的客观缓解率要比非日本患者的高(250mg为，500mg为)，未调整的比值比(两组合并)为，p=。在多变量分析时，调整了性别，组织学和身体状况后，这一差异不再有统计学意义(调整后的比值比为，p=)。 b基于症状改善可评估人群(250mg，n=67;500mg，n=73)。 +数据截止时仍在继续。 FACT-L肺癌患者生活质量测定量表。 NC未计算。 PFS无进展生存。 安全性 本品的安全性情况在两项研究中是相似的，不良事件的发生率和严重程度呈剂量相关性(见“不良反应”)。 吉非替尼的总体耐受性良好。大部分不良事件为轻度，无需处理。超过10%的受试者 报告 的不良事件为皮疹()、皮肤瘙痒()和腹泻()。所出现的不良事件严重程度及发生频率与在其他临床研究中观察到的相一致。 【药代动力学】 静脉给药后，吉非替尼迅速清除，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时。吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10剂给药后达到稳态。达到稳态后，24小时间隔用药，血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在2-3倍范围之间。 吸收 本品口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3-7小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。 分布 在稳态时吉非替尼的平均分布容积为1400L，表明其在组织内分布广泛。血浆蛋白结合率约为90%。吉非替尼与血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白结合。 代谢 体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶主要是CYP3A4。 体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6(见“药物相互作用”)。 吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定N-丙基吗啉基团的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用。 在人血浆中鉴别到的主要代谢物是O-去甲基吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性不太可能有显著作用。 消除吉非替尼总的血浆清除率约为500mL/分。主要通过粪便排泄，少于4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。 特殊人群 人群动力学在以人群为基础的数据分析中，未发现预期的稳态血药谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族、或肌酐清除率之间有任何关系。 肝功能损害在一项有31名实体瘤患者(他们中肝功能为正常的有14名，中度肝功能损害的有13名，由于肝转移出现重度肝功能损害的有4名)参加的临床研究中对吉非替尼进行了药代动力学评价。研究表明，日服250mg本品28天后，达到稳态的时间，总血浆清除率及稳态值(Cmaxss，AUC24SS)在肝功能正常组和中度肝功能损害组之间是相似的。4名由于肝转移出现重度肝功能损害的患者其稳态值与肝功能正常组也相似。未在由肝硬化或肝炎引起肝功能损害的患者中进行本品的研究。 毒理研究 非临床(体外)研究资料表明，吉非替尼具有抑制心脏动作电位复极化过程(如QT间期)的可能性。但由临床研究和上市后监测获得的安全性资料未提示吉非替尼对心脏有任何不良作用。 致癌，致畸和生殖毒性未进行吉非替尼的致癌研究。在基因突变分析(细菌和体外哺乳动物细胞)和裂解试验(体外哺乳动物细胞和体内大鼠微核试验)中，吉非替尼未显示基因毒性作用。 在交配前4周至妊娠7天期间给予吉非替尼20mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的倍)，可对雌鼠排卵产生影响，导致黄体量下降。 在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸形，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸形。 当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按体表面积计为临床用药剂量的倍)，吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。 在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼20mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的倍)的剂量，可减少幼鼠的存活率。 对于化学治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于客观反应率指标而确立的，尚无对照性的研究显示改善疾病相关症状和延长生存期方面的临床受益。本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临床研究，尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实。 对于非小细胞肺癌的一线治疗，两个大型的随机对照临床试验结果表明基于铂剂的二联化疗方案合用本品治疗后未显示任何受益，因此，吉非替尼不适用于此种治疗。 【不良反应】 最常见(发生率20%以上)的药物不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，一般见于服药后的第1个月内，通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的药物不良反应(CTC标准3或4级)。因不良反应停止治疗的患者仅有1%。 各身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列(多见≥(greaterthanorequalto)10%;常见≥(greaterthanorequalto)1%且〈10%;少见≥(greaterthanorequalto)且〈1%;罕见≥(greaterthanorequalto)且〈;极罕见〈)。 可出现的不良事件总结如下： 消化系统多见腹泻，主要为轻度(CTC1级)，少有中度(CTC2级)，个别报道严重伴脱水的腹泻(CTC3级)。 常见恶心，主要为轻度(CTC1级);呕吐，主要为轻度或中度(CTC1或2级);厌食，轻度或中度(CTC1或2级);口腔粘膜炎，多为轻度(CTC1级);继发于腹泻，恶心，呕吐或厌食的脱水口腔溃疡。 少见胰腺炎。 皮肤及附件多见皮肤反应，主要为轻度或中度(CTC1或2级);脓疱性皮疹，在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒。常见指甲异常。极罕见中毒性表皮坏死松懈症和多形红斑的报道，过敏反应，包括血管形水肿和荨麻疹。 代谢和营养常见肝功能异常，主要包括无症状性的轻度或中度转氨酶升高(CTC1或2级)。 全身常见乏力，多为轻度(CTC1级);脱发;体重下降;外周性水肿。 眼科常见结膜炎和睑炎，主要为轻度(CTC1级);弱视。 少见可逆性角膜糜烂，有时伴睫毛生长异常。 极罕见角膜脱落;眼部缺血/出血。 血液和淋巴常见出血，如鼻衄和血尿。少见在服用华法林的一些患者中出现INR(InternationalNormalisedRatio)升高及/或出血事件;出血性膀胱炎。 呼吸常见呼吸困难。少见间质性肺病，常较严重(CTC3-4级。在全球进行的临床研究，扩大用药/同情用药，上市后使用中，约有158348名患者接受了本品治疗，在日本以外的地区，包括约92821名患者，间质性肺病总的发生率约为，在日本其发生率约为，包括约65527名患者，数据截至2004年6月2日)，已有致死性病例的报道。 【注意事项】 接受本品治疗的患者，偶尔观察到发生间质性肺病，患者通常出现急性的呼吸困难，伴有咳嗽，低热，呼吸道不适和动脉血氧不饱和。短期内该症状可发展得很严重，并报告有死亡。放射学检查常显示肺浸润或间质有毛玻璃样阴影。已观察到在出现该状况的患者中，伴有原发性肺纤维化/间质性肺炎/尘肺/放射性肺炎/药物诱导性肺炎的患者死亡率较高。 处方医生应密切监测间质性肺病发生的迹象，如果患者呼吸道症状加重，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。 已观察到无症状性肝转氨酶升高。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。 已报道在服用华法林的一些患者中出现INR(InternationalNormalisedRatio，国际标准化比率)升高及/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。应告诫患者当以下情况加重时即刻就医。 任何眼部症状; 严重或持续的腹泻，恶心，呕吐或厌食; 这些症状应按临床需要进行处理。 随机对照试验证明，在晚期非小细胞肺癌患者中将本品和以铂类为基础的标准两药联合化疗方案合用，不会有额外的益处。因此，本品应单用于既往接受过细胞毒性化疗的非小细胞肺癌患者。 在一项对儿科患者进行本品和放疗治疗的I/II期临床研究中，33名入选患者(这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤)中，发生4例(1例死亡)中枢神经系统出血。在一项单用本品治疗的临床研究中，一位患者有室管膜瘤的 儿童 也出现了中枢神经系统出血。接受本品治疗的成年非小细胞肺癌患者脑出血风险不太可能增高。 对驾驶及操纵机器能力的影响在本品治疗期间，可出现乏力的症状，出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒。 【禁忌症】 已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者禁用。 【药物相互作用】 对人肝微粒体进行的体外试验证实，吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系的CYP3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导、抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用，体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。 以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义地药物相互作用地药物或药物类别 影响吉非替尼的药物已证明的相互作用-抑制CYP3A4的药物在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑(一种CYP3A4抑制剂)合用，吉非替尼的平均AUC升高80%。由于药物不良反应与剂量及暴露量相关，该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他CYP3A4抑制剂相互作用的研究，但这一类药物如酮康唑，克霉唑，利托那韦同样可能抑制吉非替尼的代谢。 升高胃pH值的药物在健康志愿者中进行临床研究，表明与能明显持续升高胃pH至≥(greaterthanorequalto)5的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47%，这可能降低吉非替尼疗效。 利福平在健康志愿者中将吉非替尼与利福平(已知的强CYP3A4诱导剂)同时给药吉非替尼的平均AUC比单服时降低83%。 理论上可能有相互作用的药物-其他CYP3A4诱导剂诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP3A4诱导剂(如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草)合用可降低疗效。 吉非替尼对其他药物的作用已证明的相互作用-通过CYP2D6代谢的药物在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔(一种CYP2D6酶底物)合用，使美托洛尔的暴露量升高35%。吉非替尼与其他由CYP2D6代谢的药物同服，可能会升高后者的血药浓度。 理论上可能有相互作用的药物-华法林虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究，在一些服用华法林的患者中报告了INR增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或INR的改变。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠期使用目前尚无本品用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸形，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸形。在接受本品治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠。 哺乳期使用在接受本品治疗期间，应建议哺乳母亲停止母乳喂养。 目前尚无本品用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳，但当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按体表面积计为临床用药剂量的倍)，吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。 在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼20mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的倍)的剂量，可减少幼鼠的存活率。 【儿童用药】 目前尚无本品用于儿童或青春期患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。 【药物过量】 对于服用过量本品还没有专门的治疗 方法 ，现在尚不知过量服用可能的症状。在I期临床试验中，少量患者服用到每天1000mg的剂量，观察到一些不良反应的发生频率增加和严重程度升高，主要是腹泻和皮疹。对于药物过量引起的不良反应应给予对症处理，特别是严重腹泻应给予适当的治疗。 【贮藏】密封，阴凉干燥保存。 【有效期】30°C以下保存。有效期24个月。 【生产企业】齐鲁制药(海南)有限公司 吉非替尼片使用常见问题 问：吉非替尼片适应症是什么呢?

药物动力学特性：吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。药物代谢动力学特性静脉给药后，吉非替尼迅速廓清，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10天的给药后达到稳态。24小时间隔用药，循环血浆药物浓度一般维持在2-3倍之间。吸收口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均吸收生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。在一项健康志愿者的实验中，当pH值维持在pH5以上时，吉非替尼的吸收减少47%(见和节)。分布在吉非替尼稳态时的平均分布容积为1400L，表明组织分布广泛。血浆蛋白结合率近90%。吉非替尼与血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白结合。代谢体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶只有CYP3A4。体外研究显示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一项临床试验中，吉非替尼与metoprolol(美多心安，一种CYP2D6酶底物)合用使该组的作用有少量的增高(35%)，其实际临床意义尚未估计。 在动物实验中吉非替尼未显示酶诱导作用， 并且对其它的细胞色素P450酶也没有显著抑制作用（体外）。吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N—丙基吗啉类的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。在人血浆中分离到的主要代谢物是O-desmethyl 吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性无明显作用。清除吉非替尼总的血浆廓清约为500mL/min。主要通过粪便排泄，约4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。特殊人群：根据人群用药资料，没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间有相关性。一项包括41例实体肿瘤伴有肝转移，而肝功能正常、中度或重度损害的患者的临床研究中对吉非替尼进行评价。研究显示，口服吉非替尼每日剂量250mg 后，达到稳态时间、总的血浆清除率和稳态药物暴露水平（Cmaxss, AUC24ss）在肝功能正常组和中度损害组结果相似。从4例由于肝脏转移造成的严重肝功能不全的患者得到的数据提示稳态药物暴露水平亦与肝功能正常患者相似。没有在肝硬化或肝炎引起的肝功能损害患者中对进行研究。与处方者有关的临床前安全资料吉非替尼未显示基因毒性倾向。与吉非替尼的药理学活性相符合，当剂量给到20mg/kg/天时，可观察到鼠的生育能力减低。在器宫发生时期给高剂量(30mg/kg/天)时对鼠的胚胎发育无影响,但对于兔子，20mg/kg /天及以上的剂量则可减轻胎儿的重量。在两个物种间均未诱导出畸形。在鼠的妊娠及分娩期间给于20mg/kg/天的剂量可减少幼鼠的生存(见妊娠和哺乳节)。在鼠分娩后连续14天口服碳14标记的吉非替尼，乳汁中放射活性的浓度高于血液中的浓度（见妊娠和哺乳节）。非临床(体外)研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏活动复极化过程(如QT间期）的可能性。其临床意义尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未进行。

虫害最新研究进展论文

浅谈园艺植物害虫的生物防治技术论文

在平平淡淡的日常中，大家最不陌生的就是论文了吧，论文的类型很多，包括学年论文、毕业论文、学位论文、科技论文、成果论文等。你写论文时总是无从下笔？下面是我精心整理的浅谈园艺植物害虫的生物防治技术论文，欢迎大家借鉴与参考，希望对大家有所帮助。

摘要 ：

在城市生态系统中，园林植物是非常关键的组成部分，而在园林植物养护中，园林害虫常常对园林植物造成了危害，对其防治研究具有较大的现实意义。园林植物害虫的种类繁多，在对其防治的过程中，如果使用传统的防治方法，很容易出现灭虫不彻底的现象，而使用生物防治方法能大大提高防治效率。鉴于此，本文对园艺植物害虫的生物防治进行了研究。

关键词：

园艺植物，生物防治，研究；

在当今城市建设和园林绿化过程中，目前的绿地系统和园林植物种类跟以往相比，要复杂得多。随着全球气候恶劣变化，温湿度季节分配的失调，导致早涝灾害的.现象频繁发生。再加上人类活动的频繁以及干扰，使得植物结构失调，加上品种单一，植物的地下空间不足。最终，可使生长环境变坏，更严重时，会导致园林虫害泛滥。鉴于此，本文对园林植物的种类进行分析，为今后园林植物害虫的防治工作提供参考。

1、常见园林植物害虫种类

近几年来，随着国内外园林植物品种和数量的增加，园林植物害虫种类大量增加，分布范围也随之增大，这种现象越来越严重，园林植物害虫不仅会严重影响到生态系统的安全性，还会影响生态系统的稳定性，甚至会对进出口贸易产生影响。经过一些统计调查表明，一些常见的园林植物害虫有这些，食叶害虫、刺吸式害虫、钻蛀害虫及地下害虫等。

2、生物防治害虫的具体方法

利用害虫生物天敌进行除虫工作

通过对常见的栽培的园艺植物进行分析，可发现，这些植物对应的害虫中，存在一些补食性的天敌或者是一些寄生性的天敌。这些天敌能够为园艺植物提供害虫的生物防治功能。在园艺植物中，树木的种类繁多，寄生于树木中的虫类也很多，其中蚜虫是害虫，能够影响树木的生长。益虫有蚯蚓、螳螂、篦麻蚕、瓢虫、蜜蜂等。谈到利用害虫生物天敌除虫，有不少例子。例如，红蜡蚧是一种常见的害虫，其生长速度很快，对其防治难度很大，但是其寄生性天敌种类也非常多，其寄生性天敌比捕食性天敌要多得多。为除去红蜡蚧虫害，可对红蜡蚧的天敌的种类进行归类和汇总，然后合理地投放害虫天敌。然而，在害虫天敌的养护实践过程中，发现害虫天敌过冬是一个问题，每当冬季来临，需要为这些害虫天敌供给生物养分和生存空间。当使用害虫天敌除害虫的时候，应当特别注意以下2点:把生物除虫充当主要方法，恰当使用灭虫农药，从而有效保障除虫效果，避免害虫天敌繁殖过快致使除虫效果不理想;注意生物防治害虫方法的适用对象，同一种生物防治害虫的方法在不同的植物中的效果不一样。

利用病原微生物农药进行除虫工作

病原性微生物农药是指真菌和病毒等原生动物。其中的例子很多，比如苏云金杆菌，其是使用生物化学原理来灭虫的，借助微生物在孢子形成时得到的一些蛋白物质，在害虫幼虫的腹部上皮细胞形成孔隙，使害虫的吸水量增加，当害虫细胞的吸水量达到一定程度时，害虫死亡，这样实现除虫的目的。另外，在利用该原理除虫的过程中，需要注意以下事项。

注意安排好病原体的释放时间，通常情况下，以清晨或晚上为宜，尽量选择阴天天气，避免阳光直射或者光线过强的情况发生;病原体微生物释放的位置应注意，务必释放在害虫和害虫卵等活体上，这样才能给病毒或细菌复制提供充足的环境和养份;要充分进行实践来验证灭虫方法的适用性;为使病毒或真菌的除害虫能力充分发挥出来，要注意调整园林中的空气湿度和温度，为病原微生物生命活度提供保障另外，应充分利用病原线虫的作用。线虫主要经由昆虫的口腔或者肛门进入体内释放细菌以使昆虫致死。线虫的使用方法和适用对象与病原微生物类同。

3、小结

在目前的园艺植物害虫的生物防治过程中，大量的生物防治手段被使用，为防治病害作出了一定的贡献。然而，其防治效果往往不是太理想。其中的原因很大一部分是由于存在一些问题未能解决，需要改进的地方还有很多。因此，为了对园艺植物的病害进行更好地防治，需要充分利用生物防治手段，充分利用好植物的遗传方式，通过基因重组去改变细菌的生长状况。通过人工养殖，对生物防治进行不断地优化，将更多的资金和人力投入到园艺植物害虫生物防治研究中去，诱导园艺植物产生抗病性的化学、物理、生物诱导因子，从而对植物的性能进行改进。在害虫的生物防治过程中，应当遵循保护环境的原则，在对园艺植物病害进行控制时，应当使该项工作满足国家提出的建设资源节约型和环境友好型社会的要求。

参考文献

[1]赵敏.园艺植物病害的生物防治[J].现代园艺，2013(09).

[2]权俊娇，马行.园艺植物害虫生物防治研究进展[J].天津农业科学，2014(01).

[3]刘琴，何月秋.我国植物病害生物防治综述[J].安徽农学通报，2012(04).

[4]林沙.重寄生菌防治园艺植物病害研究[J].北京农业，2014(09).

[5]王珊.园艺朱武病害的生物防治[J].城市建设理论，2014(21).

不明白啊==！

害虫综合治理面临的机遇、挑战和对策森林病虫害的防治策略安徽省IPM现状项目效果评价及存在的问题联合国粮农组织（FAO）国家间水稻IPM 项目、FAO亚洲社区IPM项目、FAO/EU棉花IPM项目、国际马铃薯研究中心红苕IPM项目还有本书叫《中国IPM论文集》，你找找