一期临床试验论文题目
医疗器械临床试验方案应当以最大限度地保障受试者权益、安全和健康为首要原则，应当由负责临床试验的医疗机构和实施者按规定的格式（附件2）共同设计制定，报伦理委员会认可后实施；若有修改，必须经伦理委员会同意。市场上尚未出现的第三类植入体内或借用中医理论制成的医疗器械，临床试验方案应当向医疗器械技术审评机构备案。已上市的同类医疗器械出现不良事件，或者疗效不明确的医疗器械，国家食品药品监督管理局可制订统一的临床试验方案的规定。开展此类医疗器械的临床试验，实施者、医疗机构及临床试验人员应当执行统一的临床试验方案的规定。医疗器械临床试验方案应当针对具体受试产品的特性，确定临床试验例数、持续时间和临床评价标准，使试验结果具有统计学意义。医疗器械临床试用方案应当证明受试产品理论原理、基本结构、性能等要素的基本情况以及受试产品的安全性有效性。医疗器械临床验证方案应当证明受试产品与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性。医疗器械临床试验方案应当包括以下内容：（一）临床试验的题目；（二）临床试验的目的、背景和内容；（三）临床评价标准；（四）临床试验的风险与受益分析；（五）临床试验人员姓名、职务、职称和任职部门；（六）总体设计，包括成功或失败的可能性分析；（七）临床试验持续时间及其确定理由；（八）每病种临床试验例数及其确定理由；（九）选择对象范围、对象数量及选择的理由，必要时对照组的设置；（十）治疗性产品应当有明确的适应症或适用范围；（十一）临床性能的评价方法和统计处理方法；（十二）副作用预测及应当采取的措施；（十三）受试者《知情同意书》；（十四）各方职责。医疗机构与实施者签署双方同意的临床试验方案，并签订临床试验合同。医疗器械临床试验应当在两家以上（含两家）医疗机构进行。
药品注册管理办法28号令，2号附件中：6.临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。对必须要从国外购进的药品，需经国家食品药品监督管理局批准，并经口岸药品检验所检验合格方可用于临床试验。临床试验阳性对照药品的选择一般应按照以下顺序进行：（1）原开发企业的品种；（2）具有明确临床试验数据的同品种；（3）活性成份和给药途径相同，但剂型不同的品种；（4）作用机制相似，适应症相同的其他品种。
2020年五月柳叶刀发布了陈薇团队新冠疫苗试验结果柳叶刀是这一研究成果来自中国科学家。根据查询相关公开信息，中国工程院院士，军事科学院军事医学研究院研究员陈薇领衔的团队研发了前述Ad5新冠疫苗，并率先开展了I期和II期临床试验。接种后第14天，快速、特异的T细胞应答达到峰值，接种后第28天，产生中和抗体的体液免疫反应达到峰值。22日中午，柳叶刀方面向澎湃新闻证实，该期刊已确认接受了陈薇院士领衔团队关于新冠疫苗I期临床试验结果的研究论文，走的是快速评审通道，正在进一步处理中，处理完就在线online发表。22日21时许，国际学术期刊柳叶刀TheLancet在线发表前述研究论文。该论文的通讯作者是陈薇院士，华中科技大学同济医学院附属同济医院院长，教授王伟，江苏省疾病预防控制中心副主任朱凤才。有效的疫苗被视为控制新冠病毒大流行的长效解决方案。目前，全球有超过100种新冠候选疫苗正在研发中。3月16日至3月27日，陈薇领衔团队的研究人员从195人中筛选出108名志愿者，进行I期临床试验。这是该类型的新冠疫苗首次在人体中进行测试。受试者51%为男性，49%为女性，平均年龄岁。低剂量组，中剂量组，高剂量组各36人。其中，低剂量组注射毫升疫苗，其中含5X10X10个经过改造的病毒颗粒，中剂量组注射1毫升疫苗。高剂量组注射毫升疫苗。Ad5新冠疫苗是使用弱化的普通感冒病毒—复制缺陷型的Ad5腺病毒作为载体，生产出的一种经过改造的病毒颗粒。作为疫苗，它们仍然是一个个腺病毒颗粒，但因为基因被删改而造成的缺陷，它们无法复制，无法肆虐。它们仍然很容易感染人体细胞，但无法引起疾病。它们的基因中还夹带了新冠病毒的一段基因—刺突基因spik。因此，该病毒颗粒成了运载火箭，刺突基因成了搭载其中、要发射的卫星。志愿者手臂被注射一针前述新冠疫苗时，经过改造的腺病毒颗粒进入人体，感染细胞，并将刺突基因传递给细胞。然后，该细胞产生刺突蛋白，后者到达淋巴结。淋巴结因此会产生抗体—识别刺突蛋白并与新冠病毒抗争的抗体。论文称，接种前述疫苗后的7天内，低剂量组的30人83%中剂量组的30人83%高剂量组的27人75%出现了至少一种不良反应。这些不良反应包括：超过一半54％，58/108的疫苗接种者在注射部位出现轻度疼痛、发烧（46％，50/108疲劳44％，47/108，头痛39％，42/108和肌肉疼痛17％，18/108。试验结果显示，该疫苗在所有剂量下均具有良好耐受性，在接种后28天内未报告严重不良事件。大多数不良事件为轻度或中度。理想的疫苗能触发人体内两种免疫反应：产生中和抗体的体液免疫反应，以及T细胞应答。研究人员定期检测受试者血样中的成分，来测定疫苗引发免疫反应的强度水平。前述论文显示，接种疫苗后14天内，各剂量组的受试者体内都触发了一定水平的免疫反应，产生了结合抗体。其具体比例是：低剂量组16/36，44％。中等剂量为18/36，50％，高剂量为22/36，61％，一些受试者体内产生了可检测水平的中和抗体，该疫苗还在大多数志愿者体内触发了T细胞应答。接种疫苗28天后，大多数受试者体内出现T细胞应答，或可检测水平的中和抗体。其具体比例是，低剂量组28/36，78％，研究人员还发现，受试者体内如果预先存对腺病毒Ad5的免疫那么该疫苗的免疫效果可能会弱化，比如免疫反应的峰值水平降低、免疫反应的持续性缩短。据我们所知，这是Ad5腺病毒载体新冠疫苗的首次人体试验FIH的首个研究报告。该论文写道。在柳叶刀方面向澎湃新闻提供的资料中，陈薇表示，这些临床试验结果是一个重要的里程碑。这些结果表明，单剂量的Ad5-nCoV新冠疫苗可以在14天内让人体产生特异性抗体和T细胞。这让该疫苗有潜力被进一步研究，开发。陈薇同时表示，应谨慎解释这些试验结果。研发新冠疫苗所面临的挑战是前所未有的。即使该疫苗有能力触发前述免疫反应，也不一定意味着这种疫苗能帮助人们抵御新冠病毒。前述临床试验结果，展示了一个充满希望的前景，但距离疫苗上市，我们仍然有很长的路要走。研究人员也注意到，前述临床试验仅有108名志愿者参与，且试验时间较短，同时缺乏随机对照，因此，在发现不良反应事件，或发现疫苗的保护力方面，存在一定的局限性。目前，一项有500名志愿者参与的、随机、双盲、对照的II期临床试验正在武汉进行中，以观察前述I期临床试验结果是否能够复制，以及接种后6个月内是否会出现不良反应事件。60岁以上人群也首次作为受试者参与其中。据澎湃新闻此前报道，3月16日，陈薇院士团队研制的重组新冠疫苗通过临床研究注册审评，当日20时18分，获批正式进入临床试验。一期临床试验108名志愿者，二期临床试验508名志愿者。首批108名志愿者自3月16日起陆续接种疫苗。随后，他们被安排住进武汉特勤疗养中心集中隔离观察。3月31日起，首批志愿者陆续结束集中隔离观察，回到家中。这些志愿者在接种疫苗后的第28天，第3个月，第6个月进行血液样本采集。据北京日报客户端消息，前述疫苗的二期临床试验于4月12日启动，是当时全球唯一进入二期临床试验的新冠病毒疫苗。4月25日，陈薇院士在全国儿童预防接种日主题直播活动上介绍，自中国向WHO分享了科学家分离的基因病毒序列开始，她带领团队第一时间开始进行疫苗研究。3月16日，腺病毒载体重组新冠病毒疫苗一期临床获得正式批准，并于当日为第一名志愿者进行了注射。之后疫苗研发进展比较顺利，在7天和14天的安全性均得到统计学数据。在此基础上，前述疫苗进入二期临床试验。
国际临床试验室杂志
《临床和实验医学杂志》是国家正式期刊。该刊由首都医科大学附属北京友谊医院主办，北京市卫生局主管。因此不能算国家级期刊。
英国期刊 Phytotherapy Research （1099-1573）创刊于1987年，是由WILEY每月出版的国际期刊，用于发表原始研究论文，简短交流，有关药用植物研究的评论和信函。 1）收稿范围：感兴趣的关键领域是药理学，毒理学以及草药和天然产物在医学中的临床应用，从案例历史到全面的临床试验，包括草药与药物相互作用的研究以及草药安全性的其他方面。与普通食品成分和标准化植物提取物（包括商业产品）的作用有关的论文，以及对分离的天然产物的机理研究，都受到特别欢迎。 2）影响因子：Phytotherapy Research 杂志的影响因子近年来一直在稳定增长，今年更是到了历史最高值突破4分，2015-2019年的SCI影响因子分别为、、、、，增长趋势稳定，明年影响因子预计将会有进一步的增长。 3）审稿周期：我们来看几篇今年发表的论文，发文时间有长有短，不符合掠夺期刊的特点。整体来说，发文速度一般。 4）不收版面费 回答参考资料
《临床和实验医学杂志》是北京市卫生局主管,首都医大主办的省级期刊，不是国家级
论文研究的临床试验报告
看你们的合同是怎么写的，按道理应该是主要研究者，如果你们是跟CRO合作的话，也可以要求他们写，他们很专业。如果没有，主要研究者又不愿意写，那就自己写初稿，让主要研究者修改。
本指导原则的目的是向药品注册申请人(简称申请人)或/临床研究者提供合理思路,以便于其能够整理出内容完整、表述明确、结构良好、易于评价的临床试验报告。临床试验报告应该对试验的整体设计及其关键点给予清晰、完整的阐述;对试验实施过程应条理分明地描述;应该包括必要的基础数据和分 析方法,以便于能够重现对数据和结果的分析。 本指导原则包括了以下的临床研究:I期临床试验(耐受性试验和临床药代动力学试验)、II期/III期临床试验、生物利用度/生物等效性试验。关于这几类临床研究的技术要求,请参阅相关的指导原则。本指导原则主要针对试验报告的格式和内容进行阐述,也适用于其它以注册为目的的临床研究。 本指导原则只对临床试验报告的结构和内容提出了原则框架,列出了报告 中应涵盖的基本点,不可能做到完全细化。鉴于临床研究的复杂性,对格式和内容可根据研究的具体情况进行适当的调整。 二、临床试验报告的结构与内容 (一)首篇 首篇是每份临床试验报告的第一部分内容,所有单个的临床试验报告均应 包含该部分内容。 首篇中各标题下的内容均应分页单列。首篇内容不必标注“首篇”的字样。1、封面标题 包括受试药物通用名、研究类型、研究编号、研究开始日期、研究完成日 期、主要研究者(签名)、研究单位(盖章)、统计学负责人签名及单位盖章、药品注册申请人(盖章)、注册申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资 料保存地点。2、目录 列出整个临床试验报告的内容目录和对应页码。3、研究摘要(附样表) 对所完成的研究的摘要介绍,应以重要的数据体现结果,而不能仅以文字和P 值来叙述。如需要,应附有完成的各期临床试验一览表。 4、伦理学相关资料 须申明完成的临床试验严格遵守赫尔辛基宣言(the Declaration of Helsinki) 的人体医学研究的伦理准则,须申明本临床试验方案及其修订申请均经伦理委 员会(IEC 或IRB)审核批准,须提供伦理委员会批准件,须提供向受试者介绍的研究信息及受试者的知情同意书样本。5、试验研究人员 列出临床试验主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历(列 于附件中),主要研究人员包括主要研究者及各中心主要参加人员、统计学分析 的负责人、临床试验报告的撰写人。6、缩略语 临床试验报告中所用的缩略语的全称。 (二)正文内容和报告格式1、基本内容 本部分内容为各类临床试验报告的格式中所包含的主要项目的原则性说 明。 引言 介绍受试药物研发的背景、依据及合理性,所针对的目标适应症人群,目 前治疗方法及治疗效果等;说明本研究实施的合法依据及申请人和临床研究单位间的合作情况。 试验目的本临床试验所要达到的目的。 试验管理对试验的管理结构和实施 GCP 的情况进行描述。管理结构包括主要研究者、主要参加人员、指导委员会、管理/监查/评价人员、临床试验机构、统计分析人员、中心实验室设施、合同研究组织(.) 及配送管理等。 实施GCP的情况指试验参加人员的培训、监查/稽查情况、发生严重不良事件的报告制度、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及研究中发生的问 题及其处理措施等。 试验设计 试验总体设计及方案的描述 试验的总体设计(如平行设计、交叉设计等)和方案的描述应清晰、简洁, 必要时采用图表等直观的方式,试验进行时方案修改的情况和任何方案以外的信息来源也应详细叙述。包括下列方面:治疗方法(药物、剂量和具体用法)、受试研究对象及样本量、设盲方法和程度(非盲、单盲、双盲等)、对照类型、研究设计(平行、交叉)、分组方法(随机、分层等)、试验各阶段的顺序和持续时间(包括随机化前和治疗后、撤药期和单盲、双盲治疗期,应指明患者随机分组的时间,尽量采用流程图的方式以直观表示时间安排情况)、数据稽查及安全性问题或特殊情况的处理预案、期中分析情况。 试验设计及对照组选择的考虑 应阐明所设对照的确定依据及合理性。对试验设计中涉及的药物的清洗期、给药间隔时间的合理性的考虑应进行 说明。如果未采用随机化分组,则应详细解释和说明用以有效克服系统选择性 偏倚的其他技术措施。 如果研究中不设对照组,应说明原因。 研究对象的选择确定合理可行的入选标准、排除标准和剔除标准。 根据研究目的确定入选标准,说明适应症范围及确定依据,选择公认的诊断 标准,注意疾病的严重程度和病程、病史特征、体格检查的评分值、各项实验室检验的结果、既往治疗情况、可能影响预后的因素、年龄、性别、体重、种族等。 必要时进行合理的论证。 从安全性和试验管理便利性考虑的排除标准应进行说明,并注意排除标准对 整个研究的通用性及安全有效评价方面的影响。 事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑,并说明理由。对剔除的 受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述。 试验过程 详细描述试验用药在临床试验中的应用过程及其相关事宜。 列出试验用药的名称、剂型、规格、来源、批号(如采用多个批号,对各受试者采用的药物批号应登记)、效期及保存条件,对特殊情况的对照药品应进行说明和评价。对试验用药的用法用量(包括剂量及其确定依据、给药途径、 方式和给药时间安排)应详细描述。 详细描述随机化分组的方法和操作,说明随机号码的生成方法,应在附件 中提供随机表(多中心的研究应按各中心分别列出)。 描述盲法的具体操作方式(如何标注瓶签、编盲过程、设置应急信件,双模拟技术等)、紧急破盲的条件、数据稽查或期中分析时如何确保盲法的继续、 无法设盲或可以不设盲的合理理由并说明如何控制偏倚。 描述除试验药品外的其他药品的使用、禁用、记录情况及其规定和步骤, 并评价其对受试药物的结果观察的影响,阐明如何区分和判断其与受试药物对观察指标的不同效应。描述保证受试者良好依从性的措施(如药品计数、日记 卡、血/尿等体液标本药物浓度测定、医学事件监测等)。 有效性和安全性指标 包括具体的有效性和安全性指标、实验室检查项目、测定时间安排、检测 方法、负责人员、流程图、注意事项、各种指标的定义及其检测结果(如心电图、脑电图、影像学检查、实验室检查等)。说明不良事件数据的获得方法,实 验室检查发现的不良事件的判断标准及其处理等。 如采用的有效性或安全性指标是非常规、非标准的特殊指标,应当对其准 确性、可靠性和相关性进行说明。 判断疗效的主要终点指标应清晰阐述,并提供相应的确定依据(如出版物、 研究指导原则等)。如使用替代指标,应提供相应依据。 测定药物浓度时,详细说明生物样本的采样时间和服药时间之间的相隔时 间,服药及采取标本时,饮食、合并用药、吸烟、饮酒和喝咖啡等的可能影响。 样本处理和测量方法应进行方法学确证,特殊情况应加以说明。 数据质量保证对保证指标测量的数据达到准确可靠的质量控制过程进行简要阐述,包括监 查/稽查的情况、数据录入的一致性、数值范围和逻辑检查、盲态审核及揭盲过程等。必要时,须提供质量控制的有关文件,如数据一致性检查、数值范围和逻辑检查的原始记录、盲态审核时的原始记录、研究者与监查员间交流的质疑表等。 统计处理方案及样本量确定 应明确列出统计分析集(按意向性分析原则确定的全分析集 FAS、符合方 案集 PPS、安全性数据集)的定义、试验比较的类型(如优效性、等效性或非劣效性检验)、主要指标和次要指标的定义、各种指标的统计分析方法(为国内 外所公认的方法和软件)、疗效及安全性评价方法等。 重点阐述如何分析、比较和统计检验以及离群值和缺失值的处理,包括描述性分析、参数估计(点估计、区间估计)、假设检验以及协变量分析(包括多中心研究时中心间效应的处理)。应当说明要检验的假设和待估计的处理效应、统计分析方法以及所涉及的统计模型。处理效应的估计应同时给出可信区间, 并说明估计方法。假设检验应明确说明所采用的是单侧还是双侧,如果采用单 侧检验,应说明理由。 对各种主要和次要指标的定义应清晰明确,分析时对某些有数据病例的剔除应解释原因并加以详细说明。对研究中任何统计方案的修订须进行说明。 提供样本含量的具体计算方法、计算过程以及计算过程中所用到的统计量 的估计值及其来源依据。 试验进行中方案的修改 试验方案不宜更改。对进行中的研究进行的任何修改(如治疗组改变、入选标准改变、给药剂量改变、样本量改变等)均应说明,并应有伦理委员会批件。对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个 研究结果评价的影响。 期中分析 说明有无期中分析。如进行期中分析,应按照所确定的试验方案进行并说 明α消耗函数的计算方法。 结果 研究对象 受试者的描述参加试验的所有受试者人数可以图表方式加以描述,包括筛选人数、随机 化人数、完成试验人数及未完成试验人数。 对所有未完成试验的受试者应按中心和试验分组列出随机编码、人口学信 息(如年龄、性别)、入组及最后一次访视时间、药物剂量、同时合用其他药物的情况、未完成试验的原因(如失访、不良事件、依从性差等)、是否对其继续 随访及停药时是否破盲等进行分析说明。 试验方案的偏离 所有关于入选标准、排除标准、受试者管理、受试者评估和研究过程的偏 离均应阐述。报告中应按中心列出以下分类并进行总结分析:�7�5 不符合入选标准但进入试验研究的受试者 �7�5 符合剔除标准但未剔除的受试者 �7�5 接受错误的治疗方案或治疗剂量的受试者 �7�5 同时服用禁用的其他药物的受试者 有效性评价 疗效/效应分析数据集 对参加效应分析的受试者应进行明确的定义,如所有用过试验药物的受试 者或所有按试验方案完成试验的受试者或某特定依从性的所有受试者。一般应采用全分析集进行分析。对使用过受试药物但未归入效应分析数据 集的受试者的情况应加以详细说明。 人口学和其他基线数据 以主要人口学指标和基线特征数据进行试验组间的可比性分析。基线的可 比性分析一般采用全分析集分析,必要时还需采用符合方案集分析。分析的内容应包括年龄、性别和种族等人口学指标和适应症的病情、病程、影响疗效/ 效应分析的因素和主要疗效指标的基线值。 依从性每个受试者在试验期间对试验方案的依从性应予测评及分析。 描述保证和记录依从性的方法和指标,如随访次数、用药计数、日记卡及 各项监测指标等。必要时可行血/尿等体液标本的药物浓度测定。 合并用药 分组列出试验期间所有受试者的合并用药情况。 疗效/效应的分析所有疗效/效应指标均应给予明确定义。以主要疗效指标和次要疗效指标、 药效/药代动力学参数等比较处理组间差异。根据试验方案进行全分析集分析和符合方案集分析。 有效性小结通过主要和次要疗效指标的分析,简要小结受试药的有效性及临床意义。 安全性评价只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。包括三个层次:第一、受试者用药/暴露(exposure)的程度,指试验药物的剂量、使用时程,用药的受试者人数。第二、以合理的方式对常见的不良事件和实验室指标的改变进行归类,以合适的统计分析比较各组间的差异,分析影响不良反应/ 事件发生频率的可能因素(如时间依赖性、剂量或浓度、人口学特征等)。第三、严重的不良事件和其他重要的不良事件(指需要采取临床处理,如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件)。通常通过分析因不良事件而退出研究的受试者来确定。所有不良事件应明确与药物的因果关系。以图表的方式对出现的不良事件进行总结,对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药和对照药出 现的不良事件均应报告。 用药/暴露的程度 用药/暴露时间以药物使用时间的平均数或中位数来表示,可以采用某特定时程有多少受试者数来表示,同时应按年龄、性别、疾病等列出各亚组的数目。 用药/暴露剂量以中位数或平均数来表示,可以表示成每日平均剂量下有多少受试者数。 可以将用药/暴露剂量和用药/暴露时间结合起来表示,如用药/暴露至少一个月,某剂量组有多少受试者,同时应按年龄、性别、疾病等列出各亚组的数目。可能时同时提供发生不良事件或实验室检查异常时的药物浓度。 不良事件分析 对受试药和对照药的所有不良事件均应进行分析,并以列图表方式直观表 示,所列图表应按不良事件累及系统显示其发生频度、严重程度以及与用药的因果关系。 分析时比较受试组和对照组的不良事件的发生率,最好结合事件的严重程度及因果判断分类进行。需要时,尚应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。 每件严重不良事件和主要研究者认为需要报告的重要不良事件应单列开进 行总结和分析,并附病例报告。附件中提供发生严重不良事件和重要不良事件的受试者的病例报告,内容包括病例编号、人口学特征、发生的不良事件情况 (发生时间、严重程度、持续时间、处理措施、结局)和因果关系判断等。 与安全性有关的实验室检查、生命体征及体格检查 对每项实验室检查值及生命体征、体格检查指标进行描述,对试验过程中 每一时间点(如每次访视时)的每个指标也应描述。提供相应的分析统计表, 包括实验室检查出现异常或异常值达到一定程度的受试者人数。 根据专业判断,在排除无临床意义的与安全性无关的异常外,对有临床意 义的实验室检查异常应逐例加以分析说明,对其改变的临床意义及与受试药物的关系(如与药物剂量、浓度的关系、与合并用药的关系等)进行讨论。 安全性小结 对受试药的总体安全性进行小结,重点关注导致给药剂量调整的或需给予 其他治疗的或导致停药的或导致死亡的不良事件。阐述所发生的不良事件对受试药临床广泛应用时的可能意义。 讨论和结论 对临床研究的有效性和安全性结果进行总结,讨论并权衡受试药的利益和风险。不要简单地重复结果,也不要引出新的结果。结论应清晰明确,对其意义和可能的问题应结合文献加以评述,阐明对个体患者或针对人群治疗时所获的利益 和需注意的问题以及今后进一步研究的意义。 统计分析报告统计分析报告列于附件中,统计分析报告的内容包括以下几部分:1)对整个临床试验中资料的收集和整理过程的简单描述。包括:临床试验的目的和研究设计、随机化、盲法及盲态审核过程、主要指标和次要指标的定义、统计分析集的规定、以及在资料整理过程中对缺失值和离群值的处理等内容。2)对统计模型进行准确而完整地描述。包括选用的统计分析软件(注明统计软件全名及版本)、统计描述的内容、对检验水准的规定,以及进行假设检验和建立可信区间的统计学方法的选择及其理由。如果统计分析过程中进行了数据变换, 应同时提供数据变换的理由和依据。3)各组病例入选时的基线特征描述及统计检验结果。4)疗效/效应的分析包括各组病例的各类观察指标(主要指标、次要指标等) 的统计描述和假设检验结果。应给出每个观察时间点的统计描述结果。列出假设 检验中的检验统计量、P 值。例如,两个样本的 t 检验的结果中应包括每个样本 的例数、均值和标准差、最小和最大值、两样本比较的 t 值和P 值;用方差分析进行主要指标有效性分析时,应考虑治疗、中心和分析指标基线值的影响,进行协方差分析;对于交叉设计资料的分析,应包括治疗顺序资料、治疗顺序中的患者数、每个阶段开始时的基线值、洗脱期及洗脱期长度、每个阶段中的脱落情况, 以及用于分析治疗、阶段、治疗与阶段的交互作用方差分析表。5)各组病例安全性评价,主要以统计描述为主,包括用药/暴露情况(用药持续时间、剂量、药物浓度)、不良事件发生率及不良事件的具体描述;实验室检测结果在试验前后的变化情况;发生异常改变及其与试验用药品的关系。6)多中心研究时,内容应包括各中心受试者的入选情况,试验方案的偏离、 人口学等基线数据的描述性分析,主要疗效指标和次要疗效指标的统计描述, 发生的不良事件的情况及处理和描述性分析。以上结果应尽可能采用统计表、统计图表示。统计分析结论应用精确的统计学术语予以阐述。所有统计计算程序应以文件形式保存以便核查。 多中心临床试验中各中心的小结 多中心研究的各中心应提供小结表(见附件的样表)。各中心小结表一般由 该中心的主要研究者填写,须有该单位的盖章及填写人的签名。内容应包括该中心受试者的入选情况、试验过程管理情况、发生的严重和重要不良事件的情况及处理等,各中心主要研究者对所参加的临床试验的真实性的承诺等。 参考文献 以温哥华格式(Vancouver style)列出研究报告的有关参考文献,其主要文献 的复印件列于附件中。2、I期临床试验 耐受性试验的报告格式1) 首篇2) 引言3) 试验目的 4) 试验管理 5) 试验总体设计及方案的描述 6) 对试验设计的考虑 7) 受试者选择(入选标准、年龄、性别、民族、体重、体格检查、排除标准、例数) 8) 受试药物(名称、剂型、来源、批号、规格、有效期、保存条件) 9) 给药途径(包括给药途径的确定依据)10) 剂量设置(初试剂量、最大试验剂量、剂量分组)及确定依据11) 试验过程/试验步骤 12) 观察指标(症状与体征、实验室检查、特殊检查)观察表 13) 数据质量保证 14) 统计处理方案 15) 试验进行中的修改 16) 试验结果及分析(受试者一般状况及分析,各剂量组间可比性分析、各项观察指标的结果、数据处理与分析、发生的不良事件的观察及分析) 17) 结论18) 有关试验中特别情况的说明 19) 主要参考文献目录20) 附件(1、2、3、4、5、7、9、11、12、14) 临床药代动力学试验的报告格式1) 首篇2) 引言3) 试验目的 4) 试验管理 5) 试验总体设计及方案的描述 6) 对试验设计的考虑 7) 受试者选择(入选标准、年龄、性别、民族、体重、体格检查、实验室检查、排除标准、例数) 8)受试药物(名称、剂型、来源、批号、规格、有效期、保存条件) 9)给药途径及确定依据 10)剂量设置及确定依据11)生物样本采集(样本名称、采集时间、处置方法)及试验过程 12)生物样本的药物测定：分析方法的详细描述及选择依据(仪器设备、分析条件、所用对照品如被测药物、代谢物、内标物的纯度)及确证(最低定量限、特异性、精密度、准确度、提取回收率、标准曲线等)样本稳定性考察及测定方法的质量控制数据质量保证 13)统计处理方案 14)试验进行中的修改 15)研究结果数据(20%受试者的样品色谱图及随行质控样品色谱图、各种生物样本实测数据、数据处理、统计方法及结果、药代动力学参数、药 —时曲线)16)发生的不良事件的观察及分析(包括实验室检查结果) 17)结果分析与评价(应包括不良反应观察) 18)结论 19)有关试验中特别情况的说明20)主要参考文献 21)附件(1、2、3、4、5、7、9、10、11、12、14) 3、II/III期临床试验的报告格式1)首篇 2)引言 3)试验目的 4)试验管理5)试验设计及试验过程 �7�5 试验总体设计及方案的描述 �7�5 对试验设计及对照组选择的考虑 �7�5 适应症范围及确定依据 �7�5 受试者选择(诊断标准及确定依据、入选标准、排除标准、剔除标准、样本量及确定依据) �7�5 分组方法 �7�5 试验药物 (包括受试药、对照药的名称、剂型、来源、批号、规格、 有效期、保存条件) �7�5 给药方案及确定依据(包括剂量及其确定依据、给药途径、方式和给药时间安排等) �7�5 试验步骤(包括访视计划) �7�5 观察指标与观察时间(包括主要和次要疗效指标、安全性指标) �7�5 疗效评定标准 �7�5 数据质量保证 �7�5 统计处理方案 �7�5 试验进行中的修改和期中分析6)试验结果 �7�5 受试者分配、脱落及剔除情况描述 �7�5 试验方案的偏离 �7�5 受试者人口学、基线情况及可比性分析 �7�5 依从性分析 �7�5 合并用药结果及分析、疗效分析(主要疗效和次要结果及分析、疗效评定)和疗效小结 �7�5 安全性分析(用药程度分析、全部不良事件的描述和分析、严重和重要不良事件的描述和分析、与安全性有关的实验室检查、生命体征和体格检查结果分析)和安全性小结 7)试验的讨论和结论 8)有关试验中特别情况的说明 9)临床参加单位的各中心的小结 10)主要参考文献目录 11)附件(1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14)4、生物利用度/生物等效性试验的报告格式1)首篇2)引言3)试验目的4) 试验管理 5) 试验总体设计及方案的描述 6) 对试验设计及参比药选择的考虑 7) 受试者选择(入选标准、年龄、性别、体重、体格检查、实验室检查、排除标准、例数) 8) 试验药物(包括受试药和参比药的名称、剂型、来源、批号、规格、有效期、保存条件) 9) 给药途径及确定依据 10) 剂量及确定依据11) 生物样本采集(样本名称、采集时间、处置方法)及试验过程 12) 生物样本的药物测定 �7�5 测定方法(仪器、试剂)及确证(最低定量限、特异性、精密度、准 确度、回收率、标准曲线等) �7�5 样本稳定性考察 �7�5 测定方法的质量控制13) 数据质量保证 14) 试验进行中的修改和分析 15) 研究结果数据 20%受试者的样品色谱图及随行质控样品色谱图 �7�5 血药浓度— 时间曲线(个体与平均) �7�5 实测数据、数据处理、统计方法和结果 �7�5 药代动力学参数16) 生物等效性评价 17) 发生的不良事件的观察及分析(包括实验室检查结果) 18) 有关试验中特别情况的说明 19) 主要参考文献 21)附件(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14)(三)附件 1、 伦理委员会批准件 2、 向受试者介绍的研究信息及受试者的知情同意书样本 3、 临床研究单位情况及资格,主要研究人员的姓名、单位、资格、在研究中的职责及其简历4、 临床试验研究方案、方案的修改内容及伦理委员会对修改内容的批准件5、20%受试者样品测试的色谱图复印件,包括相应分析批的标准曲线 6、病例报告表(CRF)样本 7、总随机表 8、试验用药物检验报告书及试制记录(包括安慰剂) 阳性对照药的说明书,受试药(如为已上市药品)的说明书 9、试验药物包括多个批号时,每个受试者使用的药物批号登记表 10、 QC 样品的色谱图复印件、受试者个体的药—时曲线 11、 严重不良事件及主要研究者认为需要报告的重要不良事件的病例报告 12、 统计分析报告 13、 多中心临床试验的各中心小结表 14、 临床研究主要参考文献的复印件 (四)样表 1、研究报告封面标题样本 研究名称: 研究编号: 受试药物通用名: 药品注册申请人: (盖章) 研究开始日期 :研究完成日期: 主要研究者: (签名) 研究负责单位: (盖章) 申请人的联系人: 报告日期: 联系方式(电话、e-mail、通信地址): 18 原始资料保存地点:2、研究报告摘要样表 药品注册申请人 研究药物名称 研究名称: 研究人员: 该研究的发表论文(参考文献)目录: 研究时间:开始时间 结束时间 研究目的: 研究方法: 受试者数(计划的和分析的): 入选及剔除标准: 受试药物的规格、批号、用法用量: 对照药物的规格、批号、用法用量: 评价标准 疗效指标(主要和次要的): 安全性指标: 判断标准: 统计方法: 结果和结论 有效性结果: 安全性结果: 结论: 报告日期: 193、多中心临床试验的各中心小结样表多中心临床试验的各中心小结表 临床试验题目 临床试验批件号 批准日期 药品注册申请人 临床试验机构及专业名称 本中心试验负责人姓名 职务/职称 参加试验人员 (可提供附表) 提供姓名、职称、所在科室、研究中分工等信息 伦理委员会名称 伦理委员会批准日期 第一个受试者 入组日期 最后一个受试者 结束随访日期 试验计划入组受试者数 筛选人数 入组(随机化)人数 完成试验人数 未完成试验人数 受试者入选情况一览表 (可提供附表) 需提供所有签署知情同意书的受试者编号(或姓名缩写)、 知情同意日期、筛选失败原因、入组日期、药物编号、未完成试验者的中止原因与日期。 主要数据的来源情况 说明与临床疗效、安全性相关的主要指标的设定依据。 说明采集数据的仪器、检测方法、实验室和正常值范围。 试验期间盲态保持情况 试验盲态:□双盲 □单盲 □非盲 如果是双盲试验,有无紧急揭盲?□无 □有 如有,提供紧急揭盲受试者详细情况 严重和重要不良事件发生 情况 严重不良事件:□无 □有 重要不良事件:□无 □有 如有,提供发生严重和重要不良事件受试者情况及与试验 药物的关系判断。 临床试验监查情况 委派临床试验监查员单位:□申请人 □CRO 监查次数: 监查质量评价: 主要研究者的评论 本中心主要研究者对本项临床试验的质量控制和试验情 况作出评论,并对试验结果的真实性作出声明。 本中心主要研究者签名: 日期: 20 本中心临床试验机构 管理部门审核意见盖章: 日期: 备注:临床试验题目应明确临床试验的分期和项目。三、名词解释意向性治疗原则(Intention To Treat Principle):以想要治疗病人(即计划 好的治疗进程)为基础进行评价的处理策略,而不是基于实际给予的治疗。这一原则认为,治疗方案的效果最好是基于治疗病人的意向而不是实际给予病人的处理来判断。其结果是随机到每一个处理组的病人即应作为该组的成员被随 访、评价和分析,无论他们是否依从计划的处理过程。 全分析集(Full Analysis Set):尽可能按意向性治疗原则的理想的病例集, 由所有随机化的受试者中排除了最少和不合理的病例而得到。 符合方案集(Per Protocol Set):又称有效病例、有效样本、可评价病例样 本。由充分依从于试验方案以保证这些数据会按所基于的科学模型而表现治疗效果的病例子集所产生的数据集。依从性包括以下一些考虑,如接受治疗,主 要指标可以测定以及没有对试验方案大的违反等。 安全性分析集:安全性与耐受性评价时,用于汇总的受试者集称为安
当然是研究者来撰写，因为试验是他们做的。
流行病学临床试验研究论文
一：前言从传染病的预防开始，以Snow19世纪中叶发现霍乱的传播方式为标志出现的流行病学依然是一门相对年轻的科学。在其过去的两个世纪中，流行病学和人类总体的科学技术发展进步及健康水平的改变相伴随发生了很大的变化。特别是随着人类对传染病的逐步控制，慢性病，如心血管疾病及肿瘤，已成为对人类健康的主要危险。因此，在发达国家流行病学的重点已完成了从传染病到慢性病的转移。 毫无疑问，在过去的半个世纪中，流行病学发现一再对我们的健康知识做出贡献，这些知识导致了健康行为的改变，和控制健康问题的法律法规的制定(1)。其中包括确定吸烟为肺癌和心血管疾病的一个可预防的危险因素。比如在很多西方国家里，过去几十年来的心血管疾病的发病率持续下降很大程度上归功于流行学研究结果所带来的人群生活习惯改变(ref)。尽管流行病学对促进人类的健康是有目共睹的，但这并不意味着流行病学工作者可以满足现状。 过去的几年里，人们越来越关注围绕着“危险因素流行病学”的局限性的问题，并且越来越多地在流行病学文献中反映出来。同其它学科一样，流行病学也会在自我批判中进步。 Susser和 Susser(2, 3)在他们富有特别见解的文章中认为，过去的两个世纪里，流行病学历史的发展有三个代表性的时期，每一个时期都有其代表性的范例：①卫生统计学时期，代表性范例是瘴气说；②传染病流行病学时期，代表性范例是，细菌理论；③慢性病流行病学时期，代表性范例是“黑箱理论”（black box theory）或危险因素流行病学。每一个范例都有其因果理论和成功之处。用瘴气学说武装起来的19世纪的流行病学家认为疾病是由于土壤、水和空气中散发出来的肮脏的晦气引起的，并且通过大家在生态学方面的努力，例如改造排水设备、下水道和卫生设施等成功地使某些传染病的发生和死亡下降。接下来的时期，细菌理论假定疾病的主要原因是微小的有机体，并且认为病因是单一的。这种学说控制了19世纪后期到20世纪中期的大部分时间。该时期，中断疾病的传播主要通过疫苗接种、隔离及抗菌素。许多成就之中，“巴斯德消毒法”对流行病学做出了具有标志性意义的贡献。由于大多数传染病的控制，延长了寿命，以至于慢性病患病率增加而产生了危险因素的模式，它是现代流行病学和黑箱流行病学的标志。“黑箱”这种比喻性的说法，反映了研究与健康结局有关的暴露既不需要插入干预因素，也不需要了解病因机制。例如，常规的流行病学研究常常把重点放在危险因素上，而很少检查可能的致病途径或机制。尽管实际上单一的必要病因和充分病因很少存在，但是从流行病学研究得到的危险因素常常独立于其它因素给予解释。尽管这三个时期是不能截然分开的，但其主要发展阶段和内容可用表一来表示。(在此插入表一)本文是一篇观点性综述文章。我们先对流行病学的发展做一下简单的回顾。然后分以下五个个方面就流行病学的局限性加以论述：个体及群体水平流性病学研究；在研究弱的联系中危险因素流行病学的局限性 ； 当前对于“混杂因子”极其局限性的理解；流行病学中间效应的重要性；及病因的理解。二：个体水平和群体危险 随着近年来对社会经济因素(2-18)及心理因素(19-28)研究兴趣的增加，流行病学的范围也在不断括大。过去的几年里，围绕着流行病学的过去和未来出现了很激烈的争论(14)。其争论的焦点在于忽略社会因素对人们健康的影响上(5)(6, 7)。这些争论极大地刺激了考察社会因素对健康影响的研究兴趣(6, 7, 29)。这种学术的争论自然形成了两类学术阵营，即社会流行病学和传统流行病。社会流行病学的支持者主张将“流行病学”和其它“人群科学”如社会学、人口统计学和生态学等作为群体科学的家族成员结合起来。他们集中于疾病的社会决定因素，倡导社会科学并结合社会的概念和方法(11, 14)。他们认为，由于缺乏对社会结构和社会动力及其对健康影响的理解，导致了确定病因和预防疾病上的重要失败(5, 30)。这一观点在在几篇很有思想的评论文章中得以很好的支持和反映(31-35)。社会、经济和政治因素在群体水平上对人类健康的影响不乏实例。例如，欧洲国家随着工业化的发展结核病发生了很大的下降，该下降远在抗菌素疗法出现之前就发生了(36)。中国自从1980年代以来，随着经济改革和对世界的开放，曾经消灭了的性病复燃了(37)。几项研究表明，失业率与自杀率正相关(38)。虽然社会因素如何影响健康的机制尚未很好地了解，但是有些文献提示，社会环境像邻里环境、工作场所和政策可能通过多个途径包括中间效应影响人们的健康状况(34, 39)。流行病学家可能有一个共同的认识，至少是在常识和简单知识的基础上，个体及个体的健康是由人类所生存的社会所决定的。但是，在了解社会和在研究中实际上包括社会因素之间是有很大区别的。传统的流行病学家宁愿划清流行病学和社会学的界限，他们主张研究社会内容是社会科学的任务，已经超出了流行病学的范畴(40)。另一方面，批评“危险因素流行病学”者认为专门集中在个体上，从策略上讲是瞄准了错误的目标，因为它没有考虑健康的社会和环境的决定因素。的确，不考虑个体，我们就不能理解疾病的机制；但是反过来也很明确，如果忽视社会因素，我们就不能获得对于人群中疾病发生的社会影响的情况。例如，个体研究可以揭示结核病的危险因素是“与受感染的人接触”，“营养不良”等。在群体水平上，“社会的不平等”，“缺少疫苗接种规划”以及“对新移民的无效筛查”可能是致命的问题。个体危险因素的方法有几个局限性(41)。首先，个体危险因素只能解释疾病发生变异的一部分。例如，许多慢性病的大多数病例发生在非高危人群中。其次，很难通过劝说个人改变其习惯来改变个体的危险因素。而且疾病个体之间病因的差别可能与人群之间差别的原因不同(7)。因此，只有通过把个体水平和群体水平的因素结合起来，我们才能对疾病的发生有一个全面的了解并确定最有效的预防策略。虽然当前沸沸扬扬的争论似乎没有立即结束的迹象，但是很显然，流行病学的范畴正在拓宽而包含更多的内容。这一点在流行病学和其它学科如社会科学的结合中已经有所反映，并且在最近的流行病学文献中也越来越多地反映出来。这些变化可能如Susser(2)所描述的，预示着“生态-流行病学”新时期的到来。可能的模式的转变肯定超出了理论的领域，并且必然使传统的流行病学方法产生相应的变化。我们认为在未来的发展中，流行病学应同其它学科密切结合，及时反映研究社会变化对健康的影响。特别是在我国，目前在社会及心理因素对健康的影响尚很薄弱。因此具有广泛的流行病学研究前景。三：在研究弱的联系中危险因素流行病学的局限性 流行病学与生物统计学形成共生关系上是成功的，然而其理论发展是滞后的。评论家认为，在1960年MacMahon“病因网（web of causation）”的概念提出之后，流行病学领域缺乏能被广泛理解的流行病学理论(42)。“病因网”的思想，其注意力集中在与“结局最为接近的危险因素上，主要强调因果关系的复杂性，而不是理论上的描述(10)。正像教科书中反映的，是将方法应用于特殊的健康问题(10, 43)。过去的半个世纪中，流行病家成功地确定了许多非传染疾病的重要原因，例如吸烟，它可以使发生肺癌的危险增加高达20倍。其它类似的已知的流行病学结果其联系强度也是非常强的（相对危险度10或以上），例如聚氯乙烯暴露与肝血管肉瘤(44)，二乙基己烯雌酚（DES）与女儿患阴道癌(45)，胎儿风疹感染和白内障(46)。随着主要的危险因素逐渐得到确定，流行病学研究必须寻找弱的和中等强度的联系，如疾病与环境和生活方式之间的各种因素。2000年流行病学研究学会会议所有摘要的定量资料提示，所报告的RR大约80%低于(47)。流行病学研究中通常应用的探讨危险因素的方法足以确定强的危险因素，而当评价弱的联系时常常会产生矛盾的结果(48)。事实上有很多弱的联系，饮用咖啡与胰腺癌(49)，饮酒与早老痴呆(50)，染发和膀胱癌(51)，激素替代疗法和乳腺癌(52)，以及家庭内氡暴露与肺癌(53)等就是这样。所有观察到的联系有三种可能的解释：①机会；②测量误差或偏倚；③符合真实情况。弱的联系对测量误差和偏倚更为敏感。当暴露和结局的联系弱时，更容易产生机会造成的结果，因为阳性结果比阴性结果发表的机会更多，这是一种发表偏倚（publication bias）(54-56)。根据一些简单的推理和可行性假设，Smith(57)和Skrabanek(58)证明，流行病学文献所报告的阳性联系中将近一半的可能是机会的结果，而不是真正的联系。当研究者把重点放在单个危险因素，并且不能提出一个清晰的理论概念时，与研究弱联系相关的问题甚至更为糟糕。这些问题的一个表现是出现了大量的矛盾的研究结果(48, 59-61)，常常是不能得到确定的结论，甚至多次重复同样的研究仍然如此。在流行病学研究论文中，结束语常常是“需要进一步的研究”，以此来安慰该领域里的流行病学工作者。对于流行病学中弱联系的挑战，常规的做法是进行重复的研究。Meta分析常用于系统地总结同一题目的多个研究结果(62)。作为一种系统地综合发表的研究结果的工具，meta分析得到了很大的发展，并且在流行病学研究中得到越来越多的应用(55, 63, 64)。由于meta分析本身并不能改进原研究的质量，在某些情况下可能使系统误差，例如出版偏倚不可避免。尽管meta分析仍然是一种有用的方法，还是非常有必要寻求新的思路和方法。显而易见，与小的危险效应有关的问题，可能不容易通过meta分析得到改进(57, 61)。 这里我们想借助于雌激素替代疗法(Hormone Replacement Therapy, HRT)和预防心脏病的最新研究结果来进一步说明流行病学分析方法的局限性。长期以来很多西方国家的医务人员提倡正常绝经妇女使用雌激素替代疗法。其主要理论基础为流行病学研究显示雌激素替代疗法可以预防骨质疏松症(Osteoporosis)和心脏病。但最近大人群的随机双盲临床试验(65)(Clinical trial )结果发现雌激素替代疗法不仅不会降低心脏病的发病率，相反增加发生心脏病的机会。因此，从根本上否定了很多流行病学研究结果。这一结果也直接导致了美国及加拿大有关部门紧急调整使用雌激素替代疗法的指南。尽管大样本随机双盲临床试验被视为确定因果关系的试金石，但从伦理道德角度讲，它只能用于假设的保护因素而往往不能鉴定危险因素。比如，我们不能用临床试验来证明高脂肪摄和乳腺癌的关系，因为我们不能要求被观测对象为了试验目的而增加脂肪摄入。 因此，为了克服危险因素流行病学的局限性，现代流行病学黑箱思考和分析方式待有改善。像许多人所倡导的，进入“黑箱”并且超越“黑箱”似乎是有价值的努力。进入“黑箱”意味着流行病学研究中描述和将因果机制整合的实践，而不是简单地研究“危险因素”。它还应当在个体水平的因素中，围绕着提出可能的因果机制假设的概念。超越“黑箱”意味着不仅注意直接的因素（或最接近的因素），还应当注意间接的因素（远端的因素），这些因素常常是宏观水平的社会因素。最近的流行病学文献中越来越多地讨论了多水平因果理论和多水平分析的问题。如果概念的模型试图说明所有可能影响疾病变异的社会因素，它将复杂地难以理解，并且不能指导科学研究。然而，如果忽略社会影响或将其看作一组与自变量无关的因素，我们将不能获得全面的科学的理解(66)。 要真正作到进入“黑箱”及超越“黑箱”流行病学需要向微观和宏观的双向结合与延伸，需要与其它相关学科(从反映微观世界的的分子生物学，到宏观群体的社会学)紧密结合。结合我国的流行病学现状，我们认为流行病学在双向结合延伸方面都有差距，但似乎在向宏观结合延伸方面更差一些。 四：当前对于“混杂”及其局限性的理解定义混杂因素和混杂效应 在理论流行病学中可能没有哪个概念比“混杂”受到更多的重视。众多定义中，John Last的“混杂因素”定义被认为是最权威的：“混杂变量是可以引起或防止研究结局发生的一个变量，它不是中间变量，并且与所研究的因素有关联(67)。”显而易见，该定义可以解读为两个纳入标准，一个排除标准，即混杂因素必须是研究结局的危险因素，必须与所研究的因素有关联，并且必须不是研究因素和研究结局之间的中间变量。该定义还意味着危险因素和混杂因素之间没有统计学差异，不需要从理论上区分它们。研究因素与混杂因素之间的联系可能是因果性质的，也可能不是因果性质的。显然，危险因素和混杂因素之间的区别可能在于研究者主要的研究兴趣上，而不是与研究结局有关的统计学上。如图1所示，研究母亲吸烟或饮酒与婴儿出生体重之间的关系。如果研究者的主要兴趣在吸烟上，他就可以将饮酒看作混杂因素。相反地，如果研究者的主要兴趣是母亲的饮酒的情况，他将会把吸烟看作混杂因素。因此，“危险因素”和“混杂因素”之间的差别在于研究的重点所在，而在统计学分析和结果的解释方面没有任何特别的含义。但是这两点表面上很重要的概念在研究中常常令人困惑。例如，在peer- reviewed杂志上发表的一篇文章中，作者试图明确地划分二者，甚至使用了 “教育是混杂因素还是危险因素？” 这样的标题，认为教育是混杂因素而不是危险因素(68)。这个说明显然与混杂因素的定义“作为混杂因素必须是研究结局的一个危险因素”相矛盾。 流行病学研究中混杂效应的常规分析方法及其局限性
这个需要有相应的课题支持比较好吧！至于论文的格式什么的，可以看看别人以前写过的论文，进行参考，中国知网上可以搜索一下。
流行病学的研究范围及应用（一）、描述疾病与健康状态的分布特点（二）、探讨病因与影响流行的因素及确定预防方法（三）、应用于诊断、疗效判断、选择治疗方案及预后的评价（四）、疾病的预防与控制的对策与措施（五）、应用于医疗、卫生、保健服务的决策和评价由于几乎各种疾病及健康状况都存在着与流行病学有关的问题，因此，在临床各科日常工作中，都会遇到应用流行病学观点和方法的场合。更加上随着医学模式由生物医学模式发展到心理－社会－生物医学模式，以及WHO提出“到2000年人人享有卫生保健”及发展初级卫生保健，应用流行病学的范围日益扩大，归纳起来大约可分为：（一）描述疾病与健康状态的分布特点所谓疾病（或健康状态）的分布是指它在不同时间、不同地区及人群（年龄、性别、种族、职业等）中的发生率、现患率或死亡率等。这些分布经常并非千篇一律、平均分布的。这些分布特点应该用数量正确地把它表示出在地区、时间、人群的分布上。在不同的时间、地区、人群发生某种疾病或数量有不同，提示发病因素的分布的不同。我国进行了1973-1975年全国恶性肿瘤死亡的大规模调查，自始至终有流行病学专家参加，所以在较短时间内获得全国资料。全国进行的大规模的调查，如精神病、神经病、心血管疾病、糖尿病、眼科疾病、老年病、计划生育等等，都需要应用流行病学方法才易顺利完成。（二）探讨病因与影响流行的因素及确定预防方法有许多种疾病的病因至今尚不完全明了（如恶性肿瘤、原发性高血压、心肌梗死、克山病、大骨节病等等）。流行病学可以探讨促成发病的因素，从而探讨预防或控制这些疾病的方法。传染病虽然病因已知，根据其分布特点可探讨引起散发、爆发或流行的因素，从而可以提出有效的控制措施。1．察布查尔病系新疆察布查尔锡伯族曾发生的一种病死率较高的疾病。经过仔细的流行病学调查分析，查明是肉毒中毒。2．晶体后纤维增生症是40年代初在美国儿童中发现的一种逐渐使人失明的疾病。经流行病学研究，查明该病与早产儿吸入高浓度的氧有关系。以后减低氧的浓度即减少了此病的发生。3．先天性白内障于40年代初在澳大利亚突然增多。经眼科医师Gregg用流行病学方法分析得出与孕妇在妊娠早期患风疹有关的结论。4．少女阴道腺癌是一种少见的疾病，Herbst医师用流行病学研究，得出与其母亲在妊娠早期使用已烯雌酚有关的结论。5．随着医学模式的发展，习惯与生活方式（lifestyle）(如吸烟、酗酒等)、心理、社会、遗传因素等在疾病发生上的作用日益受到重视。遗传因素与环境因素交互作用引致疾病等等，均可用流行病学方法加以探讨。（三）应用于诊断、疗效判断、选择治疗方案及预后的评价1．应用流行病学知识提高诊断、鉴别诊断水平与认识疾病的自然史许多种疾病的临床症状轻重变动较大，轻型病人很少到医院就诊。仅在医院内工作的医师经常见到的是症状比较重的，常把这些当作疾病的“典型”。应用流行病学方法可到各种类型的病例，从而可以了解个体和群体疾病的过程和结局，即该病的自然史（natural history）。如在诊断时不运用流行病学知识，就可能误诊。现举几例：（1）麻疹：由于广泛应用疫苗及球蛋白，现在不少病人症状很轻，缺少Koplik斑及“典型”皮疹。在病程早期如能了解他与麻疹病例的接触史及他周围儿童正在患麻疹的事实，则不易误诊或漏诊。（2）钩端螺旋体病：本病临床症状多种多样，可以像流行性乙型脑炎、流行性感冒、伤寒；也有的可以有咳血、高烧，病死率很高，甚至于误诊为肺鼠疫；还有的在烧退后出现眼色素膜炎等症。仅按临床症状，极易误诊为其他病，耽误治疗，也耽误预防与防疫工作。上述几种疾病，尽管有的病临床症状类似，但各有各的流行病学特点，如乙型脑炎是高度散发的，极少能见到多数病例在一个小地区内同时发生，而钩端螺旋体病爆发时则可以。如果注意到该病所表现的流行病学特点就不易诊断错误。2．判断某些症状有无诊断价值过去所记载的认为可诊断某病的某些临床症状（如蛔虫斑诊断蛔虫症），是有诊断价值，还是仅仅按机遇二者在同一人同时存在的偶合。如为后者，则没有临床诊断价值。此点可以用流行病学方法加以判断。3．判断药物疗效及安全性判断某种治疗方法（或药物）的疗效、某种药物（如口服避孕药、氯霉素）的安全性或某种新药的副作用，都要应用流行病学方法。4．选择治疗方案一位临床医生对于任何病例在选择治疗方案时，需要知道用不同治疗方案时，病人好转的可能性的大小或病死的危险性的大小，需要知道各种治疗方法的治疗效果，否则不易做出正确的决定。医生选择治疗方法或建议时所需的这些资料，可用流行病学方法协助取得。医院儿科医生对于用抗生素治疗急性哮喘的重要性的认识，被其在医院的经验所限制。因为，大量病例在家中用抗生素治疗是成功的，许多转到医院的病例是早期治疗不成功的。这些病例与在家治疗成功的病例，对药物反应不相同。在确定急性哮喘的药物治疗时，应看到全部病例治疗情况，而不应只看到自己在医院内治疗的几例。流行病学的原理、方法应用于医学在处理个体病人的实践中所遇到的问题，发展了流行病学的一个分支——临床流行病学。（四）疾病的预防与控制的对策与措施比如，用什么办法使有些疾病（特别是传染病）病人少发生；用什么对策或措施能最快、最经济地在一个地区控制或消灭一种疾病；用什么办法不让一种病传入一个地区。这些对策或措施的效果又如何？（五）应用于医疗、卫生、保健服务的决策和评价流行病学描述人群中有关疾病与健康状况，使卫生行政主管部门知道人群中的疾病及有关因素所造成的负担，可以使有限的卫生资源发挥最好的效益，可以有助于确定优先的预防及保健项目的卫生规划。在某些特殊地区着重研究某些暴露的特殊环境。可用于评价卫生服务的效果及效益，如确定某病（如心肌梗死）的最合宜住院期限，确定治疗某病（如高血压）的价值，确定什么治疗方案最为经济有效（如对肾衰、心肌梗死等等），确定应用卫生措施控制腹泻病的效果等。应用流行病学方法评价“到2000年人人享有卫生保健”的进展是很重要的。由上述一些例子可以看到，一名临床医生在临床工作过程中，诊断、治疗、判断效果等等，以至于探讨病因，进行医疗、卫生保健服务都需要流行病学知识。所以，临床医学专业的学员为了今后在工作中能更好地完成防治疾病，保护人民健康的任务，在学好临床课的同时还要认真学好流行病学。
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临床医学检验论文题目如下：
1、血清尿酸测定的基质效应
2、时间分辨荧光法检测尿微量白蛋白方法学研究及应用
3、SHCSP、AFP用于肝癌检测的评价
4、急性胰腺癌患者血清IL-6、IL-8水平变化及临床意义
5、急性心肌梗死患者血浆内皮素水平及临床意义
6、脂蛋白(a)在炎症病人中的变化
7、血清丙氨酸氨基转移酶检测标准化实验调查小结
8、用氧化剂消除高胆红素对测定肌酐的影响
9、慢性肾衰竭透析患者胆固醇酯转运蛋白及血脂变化
10、长春市汉族儿童血清胆红素参考区间调查
11、血清组织蛋白酶K在骨质疏松症诊断中的应用
12、妊娠期甲状腺功能指标参考区间的建立
13、2种结核分枝杆菌抗原对潜伏感染人群鉴别诊断潜力分析
14、人β-防御素在空肠弯曲菌感染中的表达与调控
15、糖化血红蛋白对血红蛋白H病患者的适用性研究
16、CML患者TGF-β1mRNA与bcr/ablP210融合基因转录本表达的`关系
17、血浆(1，3)-β-D-葡聚糖检测对血液病患者侵袭性真菌病的诊断价值
18、谈谈质量控制在生化检验转换中的地位
19、谈谈分析前因素对检验结果的影响
20、临床生物化学检验分析前及分析后的质量保证
医学检验论文选题方向参考如下：
1、分析血常规检验中影响采血标本质量的因素及控制对策。
2、PDCA循环教学法在体液检验实习教学中的应用。
3、以胜任力为导向的医学实验技术专业课程体系构建。
4、Orexin-A在癫痫患者血清中的表达及与认知功能的关系。
5、双源双能CT多参数定量与胃腺癌的相关性研究。
6、Pro-GRP、NSE结合MSCT征象在诊断小细胞肺癌中的价值。
7、APRI与肾综合征出血热疾病严重程度的相关性及对患者预后的预测价值短节段固定加强化与长节段固定对合并椎管狭窄Kümmell病的对比研究。
8、维生素A、E与妊娠合并症的相关研究。
9、膳食炎症指数与老年人非酒精性脂肪性肝病的关系研究。
10、NAFLD的认知度及合并2型糖尿病的危险因素的研究。
11、HER2与MUC2、MUC5AC、MUC6、CDX2和胃癌临床病理特征的相关研究。
12、西安市糖尿病足患者危险因素、自我管理与医养现状分析。
13、控烟对西安市社区成人高血压伴吸烟患者的影响研究。
14、体外冲击波联合氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎的疗效分析。
15、排痰加蓖麻油预防颅脑损伤术后卧床并发症肺炎的效果分析。
16、陕西省汉族孕产妇甲功的流行病学调查。
17、血清TGF-β1对急性脑梗死静脉溶栓后出血转化预测的研究。
18、原发性乳腺血管肉瘤预后影响因素。
19、内镜手术和开颅手术治疗高血压脑出血安全性及有效性比较的meta分析。
20、基于就业导向的医学检验人才培养模式的探讨。
21、医学检验技术专业无机化学教学改革与思考——以滁州城市职业学院为例。
22、“互联网+”和茶文化背景下高职医学检验人才培养途径探讨。
23、临床医学检验中血液细胞检验质量控制方法的探讨。
24、自建检测系统与罗氏Cobas8000检测系统检测部分生化项目的一致性评价。
25、西藏“师带徒”带教的实践与体会。
26、基于支持向量机的男性血清瘦素参考值空间分布规律。
27、公共卫生硕士核心能力评价指标体系的构建及信效度检验。
28、寄生虫学检验课程教学改革探究。
医学检验技术论文题目这样定：
研究内容创新、研究方法创新和研究结果创新，满足这三种的任何一种都算是创新。
参考题目：
低成本、全切片成像显微镜及其临床应用
经皮穴位电刺激对老年胃肠恶性肿瘤患者术后认知功能障碍的影响
基于群智能优化算法的食管鳞癌风险评估和生存预后分析
基于计算生物力学的血管疾病风险评估及优化治疗研究
限制血流热身训练在自行车反复冲刺运动中的应用效果研究
长链非编码RNA MIAT在胶质瘤中的作用及其机制
巨噬细胞及T细胞亚群在肺癌患者中的变化及意义
星状神经节阻滞对上肢动脉血管吻合术后血栓形成影响的实验和临床研究
益生菌Lactobacillus casei Zhang对抗生素所致大鼠肠道菌群失调的防护作用及其机制研究
A企业发展战略改进研究
温州市无偿献血者招募对策研究
血液透析室护士同情心疲乏及其与护士组织气氛的关系研究
壳多糖酶-3样蛋白1在终末期肾病失功的自体动静脉内瘘中的表达及机制研究
基于阶段变化理论和健康信念模式的血液透析患者液体摄入行为研究
骨靶向纳米载体的制备及其在恶性骨肿瘤治疗中的应用
原发性肝癌患者肠道及血液微生物的群落特征及应用初探
加味补阳还五汤预防下肢静脉曲张术后气虚血瘀型患者下肢深静脉血栓形成因素的临床研究
新型分子检测技术在肝胆肿瘤中的初步应用
益气养血通络方防治硼替佐米相关性周围神经病变的临床研究
肝硬化脾功能亢进脾切除术后血瘀证的形成机制及健脾活血法的干预研究
维持性血液透析患者营养知信行问卷编制及初步应用
嵌合抗原受体T细胞治疗血液肿瘤患者细胞因子释放综合征护理方案的构建及应用
吉林省某化工园区空气挥发性有机物污染对人群健康影响及肝毒性作用研究
类风湿性关节炎合并冠心病患者舌象脉象特征的研究
连续血液净化治疗儿童流感相关神经系统损伤的疗效与机制
脑卒中患者不同阶段脱水状况及其影响因素研究
桦褐孔菌醇提物的毒性评价及其代谢组学研究
血瘀证的视网膜血管及血氧特征及其临床应用研究
芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少临床研究与机制探讨
太极拳对慢性心衰患者的健康干预研究
蛭曲化瘀汤治疗冠脉支架植入术后不稳定型心绞痛患者（气虚血瘀型）的临床疗效观察及对PAPP-A水平的影响
精余汤Ⅰ号治疗股骨头坏死（阳虚寒凝型）的临床观察
血安宁治疗阴虚火旺型原发免疫性血小板减少症的临床观察
通窍明目Ⅳ号对肝郁型原发性青光眼视神经保护的疗效观察
中药达明饮方对DR气阴两虚、瘀血阻络证hs-CRP、TC/HDL的影响
冠心病稳定型心绞痛患者VEGF、LMR与血瘀证的相关性研究
代谢综合征合并房颤患者痰瘀辨证与RDW、凝血功能的相关性研究
膏摩法治疗跟痛症（气滞血瘀型）的临床疗效观察
火针傍刺法治疗脑梗死后肢体肿胀的临床研究
优秀运动员唾液与血液身体机能指标相关性及训练后恢复期的应用研究
单采血小板联合冷沉淀输注对重性颅脑损伤患者凝血功能影响的研究
靶向CD19抗原的新型嵌合抗原受体NK细胞的优化构建和功能研究
台湾人饮食习惯对高血脂之影响研究
针刺结合盆浴治疗湿热型慢性盆腔炎临床研究
指趾端刺血结合捣法针刺治疗中风后麻木的临床疗效观察
西宁地区缺铁性贫血对HbAlc的影响和缺铁性贫血对HbAlc的影响的meta分析
HIV抗体快速检测方法用于自我检测的可行性研究
阴虚“上火”的生物组学分析及“上火”的中药干预研究
维持性血液透析患者疲乏的中医证候分布特点及影响因素研究