分子生物学期刊论文发表时间多久

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分子生物学期刊论文发表时间

科学领域中任何一门学科的形成和发展，一般很难准确地说明它是何时、何人创始的。分子生物学的产生和发展，同其它学科一样，经历了漫长而艰辛的过程，逐步走向成熟而迅速发展的道路。 1871年，Lankester就提出，生物不同种属间的化学和分子差异的发现和分析，对确定系统发生的关系，要比总体形态学的比较研究更为重要。后来，随着德国、美国生理化学实验室的建立和生物化学杂志的创办，促进了生物化学的发展。当生物化学深入到研究生物大分子时， 1938年Weaver在写给洛克菲勒基金会的报告中，首次使用了分子生物学(molecular biology)一词。他写道：“在基金会给予支持的研究中，有一系列属于比较新的领域，可称之为分子生物学……”。一年以后，研究蛋白质结构的Astbury使用了这个名词，以后它变得越来越普遍。特别是在1953年，Watson和Crick发表了著名论文“脱氧核糖核酸的结构”以后，DNA双螺旋结构的发现，促进了遗传学、生物化学和生物物理学的结合，推动了分子生物学的形成和迅速发展，使生命科学全面地进入分子水平研究的时代，这是生物科学发展史上的重大里程碑。1956年剑桥医学研究委员会率先建立了分子生物学实验室，1959年创刊了《分子生物学》杂志，1963年成立了欧洲分子生物学国际组织，分子生物学从而成为崭新的独立学科，带动着生命科学迅猛发展，成为现代自然科学研究中的重要领域。 在分子生物学的形成和发展过程中，有许多重大的发现和事件，具体情况如下： 1864年：Hoope-Seyler结晶并命名了血红蛋白。 1869年：Mieseher第一次分离了DNA。 1871年：Lankester首先提出生物不同种属间的化学和分子差异的发现与分析，对确定系统发生的关系，要比总体形态学的比较研究更为重要。 1926年：Sumaer从刀豆的提取物中得到脲酶结晶，并证明此蛋白质结晶有催化活性。同年，Svedberg创建了第一台分析用超高速离心机，并用其测定了血红蛋白的相对分子质量约为8X104。 1931年：Pauling发表了他的第一篇关于“化学键特性”的论文，详细说明了共价键联结的规律。后来，又建立了处理生物分子的量子力学理论。 1934年：Bernal和Crowfoot发表了第一张胃蛋白酶晶体的详尽的X-射线衍射图谱。 1941年：Astbury获得了第一张DNA的X-射线衍射图谱。 1944年：Avery提供了在细菌的转化中，携带遗传信息的是DNA，而不是蛋白质的证据。实验证明，使无毒的R型肺炎双球菌转变成致病的S型，DNA是转化的基本要素。8年后，1952年，Hershey和Chase又用同位素示踪技术证明T2噬菌体感染大肠杆菌，主要是核酸进入细菌内，而病毒外壳蛋白留在细胞外。烟草花叶病毒的重建实验证明，病毒蛋白质的特性由RNA决定，即遗传物质是核酸而不是蛋白质。至此，DNA作为遗传物质才被普遍地接受。 1950年：Chargaff以不同来源DNA碱基组成的精确数据推翻了四核苷酸论，提出了Chargaff规则，即DNA的碱基组成有一个共同的规律，胸腺嘧啶的摩尔含量总是等于腺嘌呤的摩尔含量，胞嘧啶的摩尔含量总是等于鸟嘌呤的摩尔含量，即[A]＝[T]和[G]＝[C]。 1951年：Pauling和Corey应用X-射线衍射晶体学理论研究了氨基酸和多肽的精细空间结构，提出了两种有周期规律性的多肽结构学说，即alpha螺旋和B-折叠理论。 1953年：这是开创生命科学新时代的第一年，具有里程碑意义的是Watson和Crick发表了“脱氧核糖核酸的结构”的著名论文，他们在Franklin和Wilkins X-射线衍射研究结果的基础上，推导出DNA双螺旋结构模式，开创了生物科学的新纪元。同年，Sanger历经8年的研究，完成了第一个蛋白质一胰岛素的氨基酸全序列分析。 随后，1954年Gamnow从理论上研究了遗传密码的编码规律；1956年Volkin和Astrachan发现了mRNA(当时尚未用此名)；1958年，Hoagland等发现了tRNA在蛋白质合成中的作用；Meselson和Stahl应用同位素和超离心法证明DNA的半保留复制；Crick提出遗传信息传递的中心法则。 1960年：Marmur和Dory发现了DNA的复性作用，确定了核酸杂交反应的专一性和可靠性；Rich证明DNA-RNA杂交分子与核酸间的信息传递有关，开创了核酸实际应用的先河。与此同时，在蛋白质结构研究方面，Kendrew等得到了肌红蛋白2nm分辨率的结构，Perutz等得到了血红蛋白55nm分辨率的结构。 1961年：这是分子生物学发展不平凡的一年。Jacob和Monod提出操纵子学说，发表了蛋白质合成中遗传调节机理的论文，此论文被誉为是分子生物学中文笔优美的经典论文之一。同年，Brenner等获得mRNA的证据；Hall和Spiegelman证明T2 DNA和T2专一性RNA的序列互补；Crick等证明了遗传密码的通用性。 1962年：Arber提出第一个证据，证明限制性核酸内切酶的存在，导致以后对该类酶的纯化，并由Nathans和Smith应用于DNA图谱和序列分析。 1965年：Holley等采用重叠法首先测定了酵母丙氨酰-tRNA的一级结构，为广泛、深入地研究tRNA的高级结构奠定了基础。 1967年：Gellert发现了DNA连接酶，该酶将具有相同粘末端或者平末端的DNA片段连接在一起。同年，Philips及其同事确定了溶菌酶2nm分辨率的三维结构。 1970年：Temin和Baltimore几乎同时发现了反转录酶，证实了Temin 1964年提出的“前病毒假说”。在劳氏肉瘤病毒(RSV)感染以后，首先产生的是含有RNA病毒基因组全部遗传信息的DNA前病毒，子代病毒的RNA是以前病毒的DNA为模板进行合成的。反转录酶已成为目前分子生物学研究中的一个重要工具。 1972年～1973年：重组DNA时代到来。Berg、Boyer和Cohen等创建了DNA克隆化技术，在体外构建成具有生物学功能的细菌质粒，开创了基因工程新纪元。与此同时，Singer和Nicolson提出生物膜结构的液态镶嵌模型。 1975年：Southern发明了凝胶电泳分离DNA片段的印迹法；Gruustein和Hogness建立了克隆特定基因的新方法；O'Farrell发明了双向电泳分析蛋白质的方法，为分子生物学的深入发展创造了重要的技术条件；Blobel等报导了信号肽。 1976年：Bishop和Varmus发现动物肿瘤病毒的癌基因来源于细胞基因(即原癌基因)。 1977年：Berget等发现了“断裂”基因；Sanger、Maxam和Gilbert创立了“酶法”“化学法”测定DNA序列的方法，标志着分子生物学研究新时代的到来。 1979年：Solomon和Bodmer最先提出至少200个限制性片段长度多态性(RFLP)可作为连接人整个基因组图谱之基础。 1980年：Wigler等通过与某个选择性标志物共感染，从而把非选择性基因导入哺乳动物细胞；Cohen和Boyer获得一项克隆技术的美国专利。 1981年：Cech等发现四膜虫26S rRNA前体的自我剪接作用，随后又证明前体中的居间序列(intervening sequence，IVS)有五种酶的活力。几乎在同时，Altman从纯化的RNase P中，证明催化tRNA前体成熟的催化剂是RNase P中的RNA。具有催化作用RNA(ribozyme)的发现，促进了RNA研究的飞速发展。 1982年：Prusiner等在感染搔痒病的仓鼠脑中发现了朊病毒(prion)。 1983年：Herrera-Estrella等用Ti质粒作为转基因载体转化植物细胞获得成功。 1984年：McGinnis等发现果蝇、非洲爪蟾等同源异形基因中的同源异形盒(homeobox)的核苷酸序列；Schwartz和Cantor发明了脉冲梯度凝胶电泳法；Simons和Kleckner等发现了反义RNA。 1985年：Saiki等发明了聚合酶链式反应(PCR)；Sinsheimer首先提出人类基因组图谱制作计划的设想；Smith等报导了DNA测序中应用荧光标记取代同位素标记的方法；Miller等发现DNA结合蛋白的锌指结构。 1986年：Dryja等发现成视网膜细胞瘤(Rb)基因是一种抑癌基因；Robin等采用X-光晶相学，证实了DNA结合蛋白的螺旋-转角-螺旋结构。 1987年：Mirkin等在酸性溶液的质粒中发现三链DNA；Burke等用酵母人工染色体(YAC)作载体克隆了大片段DNA；Hoffman等确定了Dnchenne肌肉萎缩病灶的蛋白产物是萎缩素(dystrophin)；Hooper等和Kuehn等分别用胚基细胞进行哺乳动物胚的转基因操作，取得重大进展。 1988年：Landsehalz等在对CyC3(细胞色素C基因调节蛋白)、癌基因产物(MyC、V-jun、V-fos)和CBP(CCAAT盒结合蛋白)的研究过程中，发现了结合区亮氨酸序列的周期性，提出DNA结合蛋白的亮氨酸拉链结构模型；同年，Whyfe等证明癌的发生是癌基因的激活和抑癌基因失活的结果。 1989年：Greider等首先在纤毛原生动物中发现了端粒酶(telomerase)是以内源性RNA为模板的反转录酶；Hiatt等首次报导了在植物中亦可产生单克隆抗体。 1990年：人类基因组计划(HGP)全面正式启动；Simpson等发现了对mRNA前体编辑起指导作用的小分子RNA(guide RNA)；Sinclair等在人类Y染色体上发现了新的性别决定基因-SRY基因。 1991年：由欧洲共同体(EC)组织17个国家35个实验室的147位科学家，以手工测序为主要手段，首先完成了第一条完整染色体(酵母3号染色体)的315kb的测序工作；Hake等首次报导在植物中发现含有同源异形盒基因；Blackburn等提出调节聚合序列[通式为(T/A)mGn，m＝124，n＝1~8]的单链DNA可形成分子内或分子间的四螺旋结构，起着稳定染色体的作用。 1993年：Jurnak等在研究果胶酸裂解酶时，发现一种新的蛋白质结构-平行B螺旋(parallel B helix)；Yuan等在哺乳类细胞内发现一种参与调节细胞凋亡并具有剪切作用的蛋白质-IL-1B转换酶(interlukin-1B-convertingenzyme，ICE)。 1994年：日本科学家在((Nature Genetics》上发表了水稻基因组遗传图；Wilson等用3年时间完成了线虫(Celegans)3号染色体连续的2Mb的测定，预示着百万碱基规模的DNA序列测定时代的到来。 1995年：Cuenoud等发现了具有酶活性的DNA；Tu等在Eli中发现了具有转运与信使双功能的RNA-10 Sa RNA。 1996年：Lee等首次报导了酵母转录因子GCN4中的氨基酸片段能自动催化合成自我复制的肽；洪国藩等采用“指纹-锚标”战略构建了高分辨率的水稻基因组物理图谱，DNA片段的长度为120kb；Goffeau等完成了酵母基因组DNA全序列(25X10 7bp)的测定。 1997年：Wilmut等首次不经过受精，用成年母羊体细胞的遗传物质，成功地获得克隆羊-多莉(Dolly)；Willard等首次构建了人染色体(HACs)；Salishury等发现DNA一种新的结构形式-四显性组合，这可能是基因交换期间DNA联结的一种方式。 1998年：Renard等用体细胞操作获得克隆牛-Marguerife，再次证明从体细胞可克隆出遗传上完全相同的哺乳动物；GeneBank公布了最新人的“基因图谱98'’，代表了30181条基因定位的信息；Venter对人类基因组计划提出新的战略-全基因组随机测序，毛细管电泳测序仪启动。 从以上所述分子生物学的发展中，可以看出20世纪是以核酸的研究为核心，带动着分子生物学向纵深发展。50年代的双螺旋结构，60年代的操纵子学说，70年代的DNA重组，80年代的PCR技术，90年代的DNA测序都具有里程碑的意义，将生命科学带向一个由宏观到微观再到宏观，由分析到综合的时代。

不足之处是操作复杂，成本较高。以上分子生物学方法对结核杆菌/html/yaoxue/20080316/html

1、《生物学杂志》是生命科学的综合性学术期刊，主要刊登动物、植物、微生物及生理、生化、遗传、生物技术、生物工程、分子生物学等生命科学领域的学术论文以及大中专院校生物教学等方面的经验介绍。主要栏目有：综述与专论、研究报告、开发与应用、技术方法、教学研究等。对反映国内外最新研究成果的论文、国家自然基金资助的论文、获省、部级以上资助项目的科研成果论文将优先发表。 　　2、来稿要求文字简练、论点明确、数据可靠、图表清晰。题名应简洁恰当，中文名不宜超过20个汉字，英文名也应尽量控制在10个实词，尽量避免不常见的缩写。每篇论文(包括文献和摘要)不超过4000字为宜。来稿应有中英文题名、摘要(中、英文摘要要求300字左右，以第三人称表述)、关键词 (一般选择通用性强的词，控制在3-5个)、作者单位(中英文)及汉语拼音的作者姓名。有查阅条件的作者请注明中图分类号及文献标识码。　　3、文稿要求用字规范，计量单位符合国家标准。文稿中公式、外文字母、化学符号必须分清大、小写，正、斜体；上、下角的字母、数码和符号，要准确工整，生物的属、种是拉丁文的应在其下划一横线，以示排斜体。 　　4、文中只附必要的图和表，切忌与文字表述重复。表格一律用三线表，图稿一律用绘图纸，墨色要黑，线条要匀，照片清晰度高，图表要有中英文对照说明。本刊只接受本网站投稿系统的电子文稿，请先在我们网站注册，由注册的用户名和密码登陆即可将稿件上传到我们的投稿系统数据库中。5、文稿的第一页注脚处，请注明科研项目来源，并附课题编号及资助情况(自然科学基金、科技发展基金、重点实验室资助等)及第一作者和通讯作者(包括指导老师)的姓名、出生年、性别、民族、职称、学位、简历及研究方向等情况。　　6、参考文献仅限公开发表的，主要的。其排列按论文中引用文献前后顺序，不分文种，限20篇以内。( 参考文献类型为专著、论文集、学位论文、报告，排列格式如下： 序号，作者，文献题名(文献类型标识：专著[M]、论文集[C]、学位论文[D]、报告[R])，书名，出版地，出版者，出版年，起止页码。 期刊文章、报纸文章、标准，排列格式如下：序号，作者，文献题名（文献类型标识：[J]、[N]、[S]），刊名，年、卷(期)，起止页码。 专利[P]，排列格式如下：序号，专利所有者，文献题名[P]，专利国别，专利号，出版日期。) 　　7、本刊为《中国学术期刊综合评价数据库》来源期刊，由国家级火炬计划项目、国家重点新产品(中国期刊网)、《中国学术期刊(光盘版)》、《中国生物学文摘》、美国《化学文摘(CA)》、《中文科技期刊数据库》全文收录，入选《中国核心期刊(遴选)数据库》，被思博网，CEPS收录，入选中国科技核心期刊。2006年获中国科协精品科技期刊工程项目资助。为弘扬作者的学术思想和成果，作者著作权使用费与本刊稿酬一次性付清。本刊发表的文章均被认为已获得作者的无稿酬提供情报检索、摘录、转载的许可。 　　8、来稿文责自负，本刊有权删改，一年刊登期内切勿一稿多投；稿件不退，请自留底稿。　　9、为保证来稿的学术质量，对作者及本刊负责，参照我国有关期刊审稿办法，均收取每篇稿件50元审稿费，编辑部在1个月内给予答复。 　　10、本刊注重年轻作者的培养与扶植，欢迎您推荐研究生的研究成果、毕业论文，我刊将竭诚为您提供服务 。

CD44分子生物学特性及肿瘤关系的研究进展1 粘附分子CD44的研究进展 CD44是分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，在淋巴细胞，成纤维细胞表面均能检测到它的表达[1，2]。CD44蛋白属于未分类的粘附分子，其正常功能是作为受体识别透明质酸（HA）和胶原蛋白Ⅰ、Ⅳ等，主要参与细胞-细胞，细胞-基质之间的特异性粘连过程。 1 CD44基因的定位与结构 人类CD44基因位于11号染色体短臂上，有20个高度保守的外显子，完整基因组在染色体DNA上大约跨越50kb。CD44基因的外显子按表达方式分为两种类型：一种是组成型外显子，另一种是V区变异型外显子。组成型外显子有10个，其中转录片段存在于所有CD44转录子中。仅含组成型外显子的CD44转录子，称为标准型CD44（CD44S），它编码361个氨基酸（Aa）。V区外显子也有10个，在基因组上位于第5和第6个组成型外显子之间，在染色体DNA中专25kb。含有V区外显子的CD44转录子统称为CD44拼接变异体（CD44V）。V区外显子的拼接方式非常特殊，它们既能以连续方式拼接，也能以跳跃方式拼接，参与拼接的V区外显子多少不一，从而使转录片段长短不一。目前通过PCR技术在许多细胞系中已发现10多种CD44V。早期发现血细胞的CD44分子（CD44H）为标准型。最先获得克隆的拼接变异体是含有CD44V8-10的CD44V，它主要存在于上皮细胞又称为上皮细胞型CD44V（CD44E）。目前对CD44的研究较多，如V3、V5、V6。 2 CD44分子的结构特征 从已知的cDNA序列推测，CD44S由341个Aa组成，N-末端起台于21位Aa，前面20个Aa为信号肽，紧接着是胞质外区域的248个Aa，第249个Aa至269位的21个是疏水性的，为跨膜区，其后是胞质内C-末端尾部有72个Aa。另外还有一种CD44S的短尾形式，其胞质内C-末端尾部仅3个Aa。这种Aa序列具有Ⅰ类膜蛋白的特征。Lokeshwar等[3]用实验观察CD44S分子的合成过程，发现CD44分子首先被合成43KD的蛋白前体，接着在内质网内进行N-糖基化，形成58KD的N-糖基化前体，其后在高尔基复合体内进行O-糖基化和其它翻译后修饰，形成最终的85-95KD分子。 1 CD44S胞质外结构域特征：CD44S分子信号肽的N-末端的130Aa内编码了5个Asn-x-Ser/Thr序列和6个半胱氨酸残基，前者是5个N-糖苷键连接位点，其中3个被利用。6个半胱酸形成3个二硫键，形成球形结构域，这一球形结构域的重要特征是与动物连接蛋白有较高的同源性。有两个区域与透明质酸结合，分别是21-45Aa，135-195Aa。 CD44S的胞外近膜区存在一个56Aa的结构域（161Arg-216Asp），含有19个ser和Thr残基，常以2～4个成簇，这些是已知的O-糖基化位点特征，表明CD44有7个潜在的O-糖基化位点，其中4～5个位点被利用。此外这一区域含有4个Ser-Gly二肽，是潜在的硫酸软骨素连接位点。并且已得到证实，CD44分子加上硫酸软骨素后，与其结合细胞外基质的能力有关，包括Ⅰ型胶原、层粘边蛋白、纤粘连蛋白。 CD44分子细胞膜外区域有多个潜在的N-糖苷键连接位点，可连换多个碳水化合物，不仅与分子成熟过程中的翻译后修饰有关，也与细胞的功能状态有关。糖基化赋予CD44分子异质性，而其异质性与不同的O-糖基化程度有关，这种现象是CD44分子所特有的。这种新的糖基化调节方式在CD44S结合不同的细胞外基质成分的能力方面超着重要作用。深入研究这一分子的糖基化调节机制及生物功能方面的联系是十分有意义的。 2 CD44S胞质内结构特征：CD44S分子第249-269跨膜区的Aa序列中存在一个半胱氨酸残基，代表着一个潜在的脂酰化位点，这一位点可与软脂酸连接导致CD44分子脂酰化。在CD44S的胞质内区域尾部存在一结构域可与锚蛋白（ankyntn)结合。胞质内尾部序列有5个保守的丝氨酸残基，可作为蛋白激酶C（PKC）的底物被磷化[4]。上述脂酰化过程均可增强CD44S分子与锚蛋白的结合能力。比较CD44S和其他G蛋白的序列发现存在4个 同源性高的区域，实验证实CD44还是一种GTP结合蛋白，可结合GDP底物并且有GTP酶活性，显著增强CD44与锚蛋白的相互作用[5]。在CD44合成过程的各种中间产物，发现均有锚蛋白结合位点和结合活性，提示糖基化对锚蛋白结合位点的形成无关，并且结合锚蛋白对于CD44分子的输送和信号传导功能起重要作用。 3 CD44V的特征：目前发现10个V外显子编码的氨基酸中有约30%的丝、苏氯酸残基，具有广泛潜在O-糖基化位点，如：V6具有潜在的O-糖基化位点。V3外显子序列分析中发现Ser-Gly-Ser-Gly片段，它可结合硫酸肝素，结合硫酸肝素后的CD44V能与碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）结合肝素的表皮生长（HBEGF）因子结合，此结果提示这种CD44参与了传递细胞因子的过程。 3 CD44蛋白的主要功能 CD44基因编码合成的CD44蛋白具有一系列功能，包括：①作为导向性受体，调节淋巴细胞在血液和淋巴液间的运行，即淋巴细胞归巢或再循环[6]。②在淋巴细胞自溶、离体淋巴细胞的活化中发挥作用。③促进成纤维细胞和淋巴细胞与胞外基质成分如透明质酸、硫酸软骨素、纤维素、糖原等的粘附。④参与信号传递蛋白可影响蛋白在细胞间的位置，刺激其分泌特异的生长因子具不同的传导作用。⑤结合并中和透明质酸，该作用类似于清除间质组织。⑥调节药物的吸收及细胞对药物的敏感性。 究竟是何种CD44蛋白参与了何种调节，至今不清楚，选择性剪切过程中的多样性CD44蛋白与细胞结合的多样性也表明其中有重要的协间或调节功能[7]。有研究认为，跨膜的CD44糖蛋白，其膜外成分的变异与细胞粘附及导向作用有关[8]。，而胞内分子的尾部则与活化T淋巴细胞的潜在作用有关，而且胞内分子长度可调节蛋白激酶A/C位置，影响细胞的信号传递[9]。 2 CD44分子在肿瘤细胞中的表达 1989年Stamenkevie等使用不同的单抗分离和克隆了一个编码CD44标准型的cDNA，该基因不仅由淋巴样细胞表达，也可由不同的癌细胞系包括实体瘤典型标本中表达。在裸鼠研究某些人的转移癌时发现，CD44基因表达在转移中起作用。在大鼠胰腺癌细胞中非转移性细胞株只表达标准CD44（CD44S），而转移性细胞株表达CD44V，而且将CD44V变异体cDNA转染到非转移性的细胞株可引起转移[10]。Hofmann[11]用 notherm印迹法研究了20多个体外培养的人癌细胞系，也发现许多肿瘤组织能表达CD44V，但在不同细胞中V区外显子的转录拼接模式不尽相同。第一份临床肿瘤标本（结肠癌）的检测结果是1992年由英国年津大学病理实验室的研究人员首先报道的，以后人们应用免疫组化及RNA-cDNA-PCR印迹杂交在肺癌、结肠癌、食道癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、宫颈癌、肾癌和非何杰金淋巴瘤等中发现有CD44V表达。认为CD44V5、CD44V6的表达与肿瘤进展程度、转移及预后密切相关[12]。对于各种癌的实验研究已经进入肿瘤的发生、生长、转移增殖潜能及预后复发各环节与CD44分子表达的相关性，并提出实验数据和假说加以论证。 1 CD44分子与肿瘤的发生、生长、发展 癌的发生发展与癌基因（c-erb2、c-myc， ras）和抑癌基因（P53，nm23）等异常表达有关。有研究表明CD44异常表达可早于ras、P53等基因的异常，所以CD44的变异可能与ras部基因激活有关，是癌形成的一个因素[13]。Muider[14]对结肠癌肿瘤P53突变和CD44蛋白的研究，在结肠肿瘤各期中观察到有统计显著性的P53、CD44V6表达增强的趋势，P53和CD44V6表达间有显著相关性。P53被认为监视基因突变的“分子警察”，失活的P53可引起失控的肿瘤生长，因此P53突变引起失去最后控制时，V6‘表型获得明显的生长优势’。郭亚军等[15]用抗CD44的单抗以阻断其与透明质酸的结合，从而抑制CD44阳性的肿瘤细胞在体内的生长。他推测肿瘤细胞的生长可能是CD44阳性的细胞能与细胞外基质（ECM）中的透明质酸结合，从而获得附着性，并更易从ECM中获得生长因子。FasanoM等[16]报道成人非肿瘤患者肺泡Ⅰ型上皮不表达CD44V6。Ⅱ型上皮细胞和基 底细胞有CD44V6低量表达，Ⅱ型细胞与基底细胞属于干细胞，估计CD44V6对于肺生长有重要意义。所以认为CD44V6对于幼稚细胞生长和对于肿瘤细胞生长的机理可能相似。Lu等[17]发现在宫颈腺癌，无论是原位癌还是浸润癌均有CD44S弥漫表达，且浸润癌比原位癌明显高表达CD44S，几乎所有的原位癌与浸润癌CD44V9均增加，仅有较少的浸润癌表达CD44V4与CD44V6，而原位癌几乎不表达。说明宫颈上皮的癌变与CD44S和几种CD44V表达的量变和质变有关。 2 分子表达与肿瘤的转移、侵润 Matsumura等[18]用PCR技术检测了转移性结肠癌、非转移性结肠癌、正常结肠粘膜的CD44基因表达活性，发现转移性结肠癌细胞CD44变异拼接外显子表达明显增强。Pales等[19]用单克隆抗体检测以CD44表达情况发现，在人类结肠癌标本中，CD44V在浸润和转移的肿瘤中呈阳性表达，并认为CD44V的表达可作为结肠肿瘤浸润的标志。Herrtich[20]研究发现在一些分化不良的息肉中检测以V6外显子在肿瘤浸润中有增强的高频率表达，推测表达CD44V6的肿瘤细胞能够有利于癌细胞浸润和转移的条件。 Granberg等[21]发现在支气管类癌瘤患者，表达CD44S可减低远距离转移，CD44V77-8阳性肿瘤降低远距离转移风险，CD44V9阳性可降低远距离转移及死亡，而CD44V4、CD44V5、CD44V10与临床结果无关，证明支气管类癌瘤具有潜在恶性，CD44S、V7-8、V9阳性可能引起较好的临床结果，可以考虑作为预后评估的指标。 关于CD44V与肿瘤转移相关性的假说如下：激活的淋巴细胞和转移的癌细胞具有许多共性，即都有很强的侵出行为，均有可逆的粘附接触过程进行细胞迁移，在引流淋巴结中两类细胞皆能大量积聚和快速增殖，最后它们都能释放到循环系统，并通过外渗作用进入周围组织，这些相似性很可能基于CD44V6在二者中的共同作用，提示CD44V6在淋巴细胞活化中的作用机理与CD44V6在肿瘤转移中作用机理是相同的。即CD44V6高表达的癌细胞可能获得淋巴细胞“伪装”，逃避人体免疫系统的识别和杀伤，更易进入淋巴结，形成转移[10]。 有结论认为CD44V6变异体可能通过促进癌细胞与血管内皮细胞和细胞外基质的粘附，促进肿瘤细胞向基质侵袭，从而影响肿瘤细胞的迁移和运动能力。也有结论认为CD44V6可能通过影响癌细胞的骨架构像和分布，从而影响癌细胞的运动能力，而影响癌转移。 3 CD44分子对治疗肿瘤的展望 因为CD44V6对于肿瘤的发生、发展都有一定的相关性，推测CD44V6与肿瘤的分型、分化、分期有一定关系，如果这种关系得以明确，我们就可以通过癌组织CD44V6的表达程度来判断癌的类型，所处时期来进行适当治疗。 有研究认为CD44V6的表达要先于抑癌基因的表达，如果能够检测出CD44异常表达，则对于癌的早期诊断有密切关系。已有研究表明，CD44V6可用于诊断。如1997年吴忠等报道，应用RT-PCR技术检测CD44V6在30例尿液标本脱落细胞检测到CD44V6的表达，而在膀胱炎患者和正常志愿者未检测到CD44V6的表达。 肿瘤的转移是癌症患者的主要死亡原因，Seiter等[10]用抗CD44变异型蛋白的抗体与CD44变异型产物相结合，显示鼠癌细胞的转移潜能被终止，这也为大肠癌的治疗提供了又一个可能途径。 手术切除的肿瘤标本中如有CD44V6蛋白阳性，常会伴术后肿瘤再发或远处转移。CD44V6可作为一种有效的癌预后的标志物，用以指导治疗方案的制定。 CD44基因及其选择性剪切在癌的预测、早期诊断、病情进展、转移潜能与预后的估计等方面具有很大的潜在价值。随着分子生物学不断的发展，癌基因研究的不断深入，相信该基因对癌的预测、诊断、治疗、预后的价值会得到更加全面的认识。

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CD44分子生物学特性及肿瘤关系的研究进展1 粘附分子CD44的研究进展 CD44是分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，在淋巴细胞，成纤维细胞表面均能检测到它的表达[1，2]。CD44蛋白属于未分类的粘附分子，其正常功能是作为受体识别透明质酸（HA）和胶原蛋白Ⅰ、Ⅳ等，主要参与细胞-细胞，细胞-基质之间的特异性粘连过程。 1 CD44基因的定位与结构 人类CD44基因位于11号染色体短臂上，有20个高度保守的外显子，完整基因组在染色体DNA上大约跨越50kb。CD44基因的外显子按表达方式分为两种类型：一种是组成型外显子，另一种是V区变异型外显子。组成型外显子有10个，其中转录片段存在于所有CD44转录子中。仅含组成型外显子的CD44转录子，称为标准型CD44（CD44S），它编码361个氨基酸（Aa）。V区外显子也有10个，在基因组上位于第5和第6个组成型外显子之间，在染色体DNA中专25kb。含有V区外显子的CD44转录子统称为CD44拼接变异体（CD44V）。V区外显子的拼接方式非常特殊，它们既能以连续方式拼接，也能以跳跃方式拼接，参与拼接的V区外显子多少不一，从而使转录片段长短不一。目前通过PCR技术在许多细胞系中已发现10多种CD44V。早期发现血细胞的CD44分子（CD44H）为标准型。最先获得克隆的拼接变异体是含有CD44V8-10的CD44V，它主要存在于上皮细胞又称为上皮细胞型CD44V（CD44E）。目前对CD44的研究较多，如V3、V5、V6。 2 CD44分子的结构特征 从已知的cDNA序列推测，CD44S由341个Aa组成，N-末端起台于21位Aa，前面20个Aa为信号肽，紧接着是胞质外区域的248个Aa，第249个Aa至269位的21个是疏水性的，为跨膜区，其后是胞质内C-末端尾部有72个Aa。另外还有一种CD44S的短尾形式，其胞质内C-末端尾部仅3个Aa。这种Aa序列具有Ⅰ类膜蛋白的特征。Lokeshwar等[3]用实验观察CD44S分子的合成过程，发现CD44分子首先被合成43KD的蛋白前体，接着在内质网内进行N-糖基化，形成58KD的N-糖基化前体，其后在高尔基复合体内进行O-糖基化和其它翻译后修饰，形成最终的85-95KD分子。 1 CD44S胞质外结构域特征：CD44S分子信号肽的N-末端的130Aa内编码了5个Asn-x-Ser/Thr序列和6个半胱氨酸残基，前者是5个N-糖苷键连接位点，其中3个被利用。6个半胱酸形成3个二硫键，形成球形结构域，这一球形结构域的重要特征是与动物连接蛋白有较高的同源性。有两个区域与透明质酸结合，分别是21-45Aa，135-195Aa。 CD44S的胞外近膜区存在一个56Aa的结构域（161Arg-216Asp），含有19个ser和Thr残基，常以2～4个成簇，这些是已知的O-糖基化位点特征，表明CD44有7个潜在的O-糖基化位点，其中4～5个位点被利用。此外这一区域含有4个Ser-Gly二肽，是潜在的硫酸软骨素连接位点。并且已得到证实，CD44分子加上硫酸软骨素后，与其结合细胞外基质的能力有关，包括Ⅰ型胶原、层粘边蛋白、纤粘连蛋白。 CD44分子细胞膜外区域有多个潜在的N-糖苷键连接位点，可连换多个碳水化合物，不仅与分子成熟过程中的翻译后修饰有关，也与细胞的功能状态有关。糖基化赋予CD44分子异质性，而其异质性与不同的O-糖基化程度有关，这种现象是CD44分子所特有的。这种新的糖基化调节方式在CD44S结合不同的细胞外基质成分的能力方面超着重要作用。深入研究这一分子的糖基化调节机制及生物功能方面的联系是十分有意义的。 2 CD44S胞质内结构特征：CD44S分子第249-269跨膜区的Aa序列中存在一个半胱氨酸残基，代表着一个潜在的脂酰化位点，这一位点可与软脂酸连接导致CD44分子脂酰化。在CD44S的胞质内区域尾部存在一结构域可与锚蛋白（ankyntn)结合。胞质内尾部序列有5个保守的丝氨酸残基，可作为蛋白激酶C（PKC）的底物被磷化[4]。上述脂酰化过程均可增强CD44S分子与锚蛋白的结合能力。比较CD44S和其他G蛋白的序列发现存在4个 同源性高的区域，实验证实CD44还是一种GTP结合蛋白，可结合GDP底物并且有GTP酶活性，显著增强CD44与锚蛋白的相互作用[5]。在CD44合成过程的各种中间产物，发现均有锚蛋白结合位点和结合活性，提示糖基化对锚蛋白结合位点的形成无关，并且结合锚蛋白对于CD44分子的输送和信号传导功能起重要作用。 3 CD44V的特征：目前发现10个V外显子编码的氨基酸中有约30%的丝、苏氯酸残基，具有广泛潜在O-糖基化位点，如：V6具有潜在的O-糖基化位点。V3外显子序列分析中发现Ser-Gly-Ser-Gly片段，它可结合硫酸肝素，结合硫酸肝素后的CD44V能与碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）结合肝素的表皮生长（HBEGF）因子结合，此结果提示这种CD44参与了传递细胞因子的过程。 3 CD44蛋白的主要功能 CD44基因编码合成的CD44蛋白具有一系列功能，包括：①作为导向性受体，调节淋巴细胞在血液和淋巴液间的运行，即淋巴细胞归巢或再循环[6]。②在淋巴细胞自溶、离体淋巴细胞的活化中发挥作用。③促进成纤维细胞和淋巴细胞与胞外基质成分如透明质酸、硫酸软骨素、纤维素、糖原等的粘附。④参与信号传递蛋白可影响蛋白在细胞间的位置，刺激其分泌特异的生长因子具不同的传导作用。⑤结合并中和透明质酸，该作用类似于清除间质组织。⑥调节药物的吸收及细胞对药物的敏感性。 究竟是何种CD44蛋白参与了何种调节，至今不清楚，选择性剪切过程中的多样性CD44蛋白与细胞结合的多样性也表明其中有重要的协间或调节功能[7]。有研究认为，跨膜的CD44糖蛋白，其膜外成分的变异与细胞粘附及导向作用有关[8]。，而胞内分子的尾部则与活化T淋巴细胞的潜在作用有关，而且胞内分子长度可调节蛋白激酶A/C位置，影响细胞的信号传递[9]。 2 CD44分子在肿瘤细胞中的表达 1989年Stamenkevie等使用不同的单抗分离和克隆了一个编码CD44标准型的cDNA，该基因不仅由淋巴样细胞表达，也可由不同的癌细胞系包括实体瘤典型标本中表达。在裸鼠研究某些人的转移癌时发现，CD44基因表达在转移中起作用。在大鼠胰腺癌细胞中非转移性细胞株只表达标准CD44（CD44S），而转移性细胞株表达CD44V，而且将CD44V变异体cDNA转染到非转移性的细胞株可引起转移[10]。Hofmann[11]用 notherm印迹法研究了20多个体外培养的人癌细胞系，也发现许多肿瘤组织能表达CD44V，但在不同细胞中V区外显子的转录拼接模式不尽相同。第一份临床肿瘤标本（结肠癌）的检测结果是1992年由英国年津大学病理实验室的研究人员首先报道的，以后人们应用免疫组化及RNA-cDNA-PCR印迹杂交在肺癌、结肠癌、食道癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、宫颈癌、肾癌和非何杰金淋巴瘤等中发现有CD44V表达。认为CD44V5、CD44V6的表达与肿瘤进展程度、转移及预后密切相关[12]。对于各种癌的实验研究已经进入肿瘤的发生、生长、转移增殖潜能及预后复发各环节与CD44分子表达的相关性，并提出实验数据和假说加以论证。 1 CD44分子与肿瘤的发生、生长、发展 癌的发生发展与癌基因（c-erb2、c-myc， ras）和抑癌基因（P53，nm23）等异常表达有关。有研究表明CD44异常表达可早于ras、P53等基因的异常，所以CD44的变异可能与ras部基因激活有关，是癌形成的一个因素[13]。Muider[14]对结肠癌肿瘤P53突变和CD44蛋白的研究，在结肠肿瘤各期中观察到有统计显著性的P53、CD44V6表达增强的趋势，P53和CD44V6表达间有显著相关性。P53被认为监视基因突变的“分子警察”，失活的P53可引起失控的肿瘤生长，因此P53突变引起失去最后控制时，V6‘表型获得明显的生长优势’。郭亚军等[15]用抗CD44的单抗以阻断其与透明质酸的结合，从而抑制CD44阳性的肿瘤细胞在体内的生长。他推测肿瘤细胞的生长可能是CD44阳性的细胞能与细胞外基质（ECM）中的透明质酸结合，从而获得附着性，并更易从ECM中获得生长因子。FasanoM等[16]报道成人非肿瘤患者肺泡Ⅰ型上皮不表达CD44V6。Ⅱ型上皮细胞和基 底细胞有CD44V6低量表达，Ⅱ型细胞与基底细胞属于干细胞，估计CD44V6对于肺生长有重要意义。所以认为CD44V6对于幼稚细胞生长和对于肿瘤细胞生长的机理可能相似。Lu等[17]发现在宫颈腺癌，无论是原位癌还是浸润癌均有CD44S弥漫表达，且浸润癌比原位癌明显高表达CD44S，几乎所有的原位癌与浸润癌CD44V9均增加，仅有较少的浸润癌表达CD44V4与CD44V6，而原位癌几乎不表达。说明宫颈上皮的癌变与CD44S和几种CD44V表达的量变和质变有关。 2 分子表达与肿瘤的转移、侵润 Matsumura等[18]用PCR技术检测了转移性结肠癌、非转移性结肠癌、正常结肠粘膜的CD44基因表达活性，发现转移性结肠癌细胞CD44变异拼接外显子表达明显增强。Pales等[19]用单克隆抗体检测以CD44表达情况发现，在人类结肠癌标本中，CD44V在浸润和转移的肿瘤中呈阳性表达，并认为CD44V的表达可作为结肠肿瘤浸润的标志。Herrtich[20]研究发现在一些分化不良的息肉中检测以V6外显子在肿瘤浸润中有增强的高频率表达，推测表达CD44V6的肿瘤细胞能够有利于癌细胞浸润和转移的条件。 Granberg等[21]发现在支气管类癌瘤患者，表达CD44S可减低远距离转移，CD44V77-8阳性肿瘤降低远距离转移风险，CD44V9阳性可降低远距离转移及死亡，而CD44V4、CD44V5、CD44V10与临床结果无关，证明支气管类癌瘤具有潜在恶性，CD44S、V7-8、V9阳性可能引起较好的临床结果，可以考虑作为预后评估的指标。 关于CD44V与肿瘤转移相关性的假说如下：激活的淋巴细胞和转移的癌细胞具有许多共性，即都有很强的侵出行为，均有可逆的粘附接触过程进行细胞迁移，在引流淋巴结中两类细胞皆能大量积聚和快速增殖，最后它们都能释放到循环系统，并通过外渗作用进入周围组织，这些相似性很可能基于CD44V6在二者中的共同作用，提示CD44V6在淋巴细胞活化中的作用机理与CD44V6在肿瘤转移中作用机理是相同的。即CD44V6高表达的癌细胞可能获得淋巴细胞“伪装”，逃避人体免疫系统的识别和杀伤，更易进入淋巴结，形成转移[10]。 有结论认为CD44V6变异体可能通过促进癌细胞与血管内皮细胞和细胞外基质的粘附，促进肿瘤细胞向基质侵袭，从而影响肿瘤细胞的迁移和运动能力。也有结论认为CD44V6可能通过影响癌细胞的骨架构像和分布，从而影响癌细胞的运动能力，而影响癌转移。 3 CD44分子对治疗肿瘤的展望 因为CD44V6对于肿瘤的发生、发展都有一定的相关性，推测CD44V6与肿瘤的分型、分化、分期有一定关系，如果这种关系得以明确，我们就可以通过癌组织CD44V6的表达程度来判断癌的类型，所处时期来进行适当治疗。 有研究认为CD44V6的表达要先于抑癌基因的表达，如果能够检测出CD44异常表达，则对于癌的早期诊断有密切关系。已有研究表明，CD44V6可用于诊断。如1997年吴忠等报道，应用RT-PCR技术检测CD44V6在30例尿液标本脱落细胞检测到CD44V6的表达，而在膀胱炎患者和正常志愿者未检测到CD44V6的表达。 肿瘤的转移是癌症患者的主要死亡原因，Seiter等[10]用抗CD44变异型蛋白的抗体与CD44变异型产物相结合，显示鼠癌细胞的转移潜能被终止，这也为大肠癌的治疗提供了又一个可能途径。 手术切除的肿瘤标本中如有CD44V6蛋白阳性，常会伴术后肿瘤再发或远处转移。CD44V6可作为一种有效的癌预后的标志物，用以指导治疗方案的制定。 CD44基因及其选择性剪切在癌的预测、早期诊断、病情进展、转移潜能与预后的估计等方面具有很大的潜在价值。随着分子生物学不断的发展，癌基因研究的不断深入，相信该基因对癌的预测、诊断、治疗、预后的价值会得到更加全面的认识。

科学领域中任何一门学科的形成和发展，一般很难准确地说明它是何时、何人创始的。分子生物学的产生和发展，同其它学科一样，经历了漫长而艰辛的过程，逐步走向成熟而迅速发展的道路。 1871年，Lankester就提出，生物不同种属间的化学和分子差异的发现和分析，对确定系统发生的关系，要比总体形态学的比较研究更为重要。后来，随着德国、美国生理化学实验室的建立和生物化学杂志的创办，促进了生物化学的发展。当生物化学深入到研究生物大分子时， 1938年Weaver在写给洛克菲勒基金会的报告中，首次使用了分子生物学(molecular biology)一词。他写道：“在基金会给予支持的研究中，有一系列属于比较新的领域，可称之为分子生物学……”。一年以后，研究蛋白质结构的Astbury使用了这个名词，以后它变得越来越普遍。特别是在1953年，Watson和Crick发表了著名论文“脱氧核糖核酸的结构”以后，DNA双螺旋结构的发现，促进了遗传学、生物化学和生物物理学的结合，推动了分子生物学的形成和迅速发展，使生命科学全面地进入分子水平研究的时代，这是生物科学发展史上的重大里程碑。1956年剑桥医学研究委员会率先建立了分子生物学实验室，1959年创刊了《分子生物学》杂志，1963年成立了欧洲分子生物学国际组织，分子生物学从而成为崭新的独立学科，带动着生命科学迅猛发展，成为现代自然科学研究中的重要领域。 在分子生物学的形成和发展过程中，有许多重大的发现和事件，具体情况如下： 1864年：Hoope-Seyler结晶并命名了血红蛋白。 1869年：Mieseher第一次分离了DNA。 1871年：Lankester首先提出生物不同种属间的化学和分子差异的发现与分析，对确定系统发生的关系，要比总体形态学的比较研究更为重要。 1926年：Sumaer从刀豆的提取物中得到脲酶结晶，并证明此蛋白质结晶有催化活性。同年，Svedberg创建了第一台分析用超高速离心机，并用其测定了血红蛋白的相对分子质量约为8X104。 1931年：Pauling发表了他的第一篇关于“化学键特性”的论文，详细说明了共价键联结的规律。后来，又建立了处理生物分子的量子力学理论。 1934年：Bernal和Crowfoot发表了第一张胃蛋白酶晶体的详尽的X-射线衍射图谱。 1941年：Astbury获得了第一张DNA的X-射线衍射图谱。 1944年：Avery提供了在细菌的转化中，携带遗传信息的是DNA，而不是蛋白质的证据。实验证明，使无毒的R型肺炎双球菌转变成致病的S型，DNA是转化的基本要素。8年后，1952年，Hershey和Chase又用同位素示踪技术证明T2噬菌体感染大肠杆菌，主要是核酸进入细菌内，而病毒外壳蛋白留在细胞外。烟草花叶病毒的重建实验证明，病毒蛋白质的特性由RNA决定，即遗传物质是核酸而不是蛋白质。至此，DNA作为遗传物质才被普遍地接受。 1950年：Chargaff以不同来源DNA碱基组成的精确数据推翻了四核苷酸论，提出了Chargaff规则，即DNA的碱基组成有一个共同的规律，胸腺嘧啶的摩尔含量总是等于腺嘌呤的摩尔含量，胞嘧啶的摩尔含量总是等于鸟嘌呤的摩尔含量，即[A]＝[T]和[G]＝[C]。 1951年：Pauling和Corey应用X-射线衍射晶体学理论研究了氨基酸和多肽的精细空间结构，提出了两种有周期规律性的多肽结构学说，即alpha螺旋和B-折叠理论。 1953年：这是开创生命科学新时代的第一年，具有里程碑意义的是Watson和Crick发表了“脱氧核糖核酸的结构”的著名论文，他们在Franklin和Wilkins X-射线衍射研究结果的基础上，推导出DNA双螺旋结构模式，开创了生物科学的新纪元。同年，Sanger历经8年的研究，完成了第一个蛋白质一胰岛素的氨基酸全序列分析。 随后，1954年Gamnow从理论上研究了遗传密码的编码规律；1956年Volkin和Astrachan发现了mRNA(当时尚未用此名)；1958年，Hoagland等发现了tRNA在蛋白质合成中的作用；Meselson和Stahl应用同位素和超离心法证明DNA的半保留复制；Crick提出遗传信息传递的中心法则。 1960年：Marmur和Dory发现了DNA的复性作用，确定了核酸杂交反应的专一性和可靠性；Rich证明DNA-RNA杂交分子与核酸间的信息传递有关，开创了核酸实际应用的先河。与此同时，在蛋白质结构研究方面，Kendrew等得到了肌红蛋白2nm分辨率的结构，Perutz等得到了血红蛋白55nm分辨率的结构。 1961年：这是分子生物学发展不平凡的一年。Jacob和Monod提出操纵子学说，发表了蛋白质合成中遗传调节机理的论文，此论文被誉为是分子生物学中文笔优美的经典论文之一。同年，Brenner等获得mRNA的证据；Hall和Spiegelman证明T2 DNA和T2专一性RNA的序列互补；Crick等证明了遗传密码的通用性。 1962年：Arber提出第一个证据，证明限制性核酸内切酶的存在，导致以后对该类酶的纯化，并由Nathans和Smith应用于DNA图谱和序列分析。 1965年：Holley等采用重叠法首先测定了酵母丙氨酰-tRNA的一级结构，为广泛、深入地研究tRNA的高级结构奠定了基础。 1967年：Gellert发现了DNA连接酶，该酶将具有相同粘末端或者平末端的DNA片段连接在一起。同年，Philips及其同事确定了溶菌酶2nm分辨率的三维结构。 1970年：Temin和Baltimore几乎同时发现了反转录酶，证实了Temin 1964年提出的“前病毒假说”。在劳氏肉瘤病毒(RSV)感染以后，首先产生的是含有RNA病毒基因组全部遗传信息的DNA前病毒，子代病毒的RNA是以前病毒的DNA为模板进行合成的。反转录酶已成为目前分子生物学研究中的一个重要工具。 1972年～1973年：重组DNA时代到来。Berg、Boyer和Cohen等创建了DNA克隆化技术，在体外构建成具有生物学功能的细菌质粒，开创了基因工程新纪元。与此同时，Singer和Nicolson提出生物膜结构的液态镶嵌模型。 1975年：Southern发明了凝胶电泳分离DNA片段的印迹法；Gruustein和Hogness建立了克隆特定基因的新方法；O'Farrell发明了双向电泳分析蛋白质的方法，为分子生物学的深入发展创造了重要的技术条件；Blobel等报导了信号肽。 1976年：Bishop和Varmus发现动物肿瘤病毒的癌基因来源于细胞基因(即原癌基因)。 1977年：Berget等发现了“断裂”基因；Sanger、Maxam和Gilbert创立了“酶法”“化学法”测定DNA序列的方法，标志着分子生物学研究新时代的到来。 1979年：Solomon和Bodmer最先提出至少200个限制性片段长度多态性(RFLP)可作为连接人整个基因组图谱之基础。 1980年：Wigler等通过与某个选择性标志物共感染，从而把非选择性基因导入哺乳动物细胞；Cohen和Boyer获得一项克隆技术的美国专利。 1981年：Cech等发现四膜虫26S rRNA前体的自我剪接作用，随后又证明前体中的居间序列(intervening sequence，IVS)有五种酶的活力。几乎在同时，Altman从纯化的RNase P中，证明催化tRNA前体成熟的催化剂是RNase P中的RNA。具有催化作用RNA(ribozyme)的发现，促进了RNA研究的飞速发展。 1982年：Prusiner等在感染搔痒病的仓鼠脑中发现了朊病毒(prion)。 1983年：Herrera-Estrella等用Ti质粒作为转基因载体转化植物细胞获得成功。 1984年：McGinnis等发现果蝇、非洲爪蟾等同源异形基因中的同源异形盒(homeobox)的核苷酸序列；Schwartz和Cantor发明了脉冲梯度凝胶电泳法；Simons和Kleckner等发现了反义RNA。 1985年：Saiki等发明了聚合酶链式反应(PCR)；Sinsheimer首先提出人类基因组图谱制作计划的设想；Smith等报导了DNA测序中应用荧光标记取代同位素标记的方法；Miller等发现DNA结合蛋白的锌指结构。 1986年：Dryja等发现成视网膜细胞瘤(Rb)基因是一种抑癌基因；Robin等采用X-光晶相学，证实了DNA结合蛋白的螺旋-转角-螺旋结构。 1987年：Mirkin等在酸性溶液的质粒中发现三链DNA；Burke等用酵母人工染色体(YAC)作载体克隆了大片段DNA；Hoffman等确定了Dnchenne肌肉萎缩病灶的蛋白产物是萎缩素(dystrophin)；Hooper等和Kuehn等分别用胚基细胞进行哺乳动物胚的转基因操作，取得重大进展。 1988年：Landsehalz等在对CyC3(细胞色素C基因调节蛋白)、癌基因产物(MyC、V-jun、V-fos)和CBP(CCAAT盒结合蛋白)的研究过程中，发现了结合区亮氨酸序列的周期性，提出DNA结合蛋白的亮氨酸拉链结构模型；同年，Whyfe等证明癌的发生是癌基因的激活和抑癌基因失活的结果。 1989年：Greider等首先在纤毛原生动物中发现了端粒酶(telomerase)是以内源性RNA为模板的反转录酶；Hiatt等首次报导了在植物中亦可产生单克隆抗体。 1990年：人类基因组计划(HGP)全面正式启动；Simpson等发现了对mRNA前体编辑起指导作用的小分子RNA(guide RNA)；Sinclair等在人类Y染色体上发现了新的性别决定基因-SRY基因。 1991年：由欧洲共同体(EC)组织17个国家35个实验室的147位科学家，以手工测序为主要手段，首先完成了第一条完整染色体(酵母3号染色体)的315kb的测序工作；Hake等首次报导在植物中发现含有同源异形盒基因；Blackburn等提出调节聚合序列[通式为(T/A)mGn，m＝124，n＝1~8]的单链DNA可形成分子内或分子间的四螺旋结构，起着稳定染色体的作用。 1993年：Jurnak等在研究果胶酸裂解酶时，发现一种新的蛋白质结构-平行B螺旋(parallel B helix)；Yuan等在哺乳类细胞内发现一种参与调节细胞凋亡并具有剪切作用的蛋白质-IL-1B转换酶(interlukin-1B-convertingenzyme，ICE)。 1994年：日本科学家在((Nature Genetics》上发表了水稻基因组遗传图；Wilson等用3年时间完成了线虫(Celegans)3号染色体连续的2Mb的测定，预示着百万碱基规模的DNA序列测定时代的到来。 1995年：Cuenoud等发现了具有酶活性的DNA；Tu等在Eli中发现了具有转运与信使双功能的RNA-10 Sa RNA。 1996年：Lee等首次报导了酵母转录因子GCN4中的氨基酸片段能自动催化合成自我复制的肽；洪国藩等采用“指纹-锚标”战略构建了高分辨率的水稻基因组物理图谱，DNA片段的长度为120kb；Goffeau等完成了酵母基因组DNA全序列(25X10 7bp)的测定。 1997年：Wilmut等首次不经过受精，用成年母羊体细胞的遗传物质，成功地获得克隆羊-多莉(Dolly)；Willard等首次构建了人染色体(HACs)；Salishury等发现DNA一种新的结构形式-四显性组合，这可能是基因交换期间DNA联结的一种方式。 1998年：Renard等用体细胞操作获得克隆牛-Marguerife，再次证明从体细胞可克隆出遗传上完全相同的哺乳动物；GeneBank公布了最新人的“基因图谱98'’，代表了30181条基因定位的信息；Venter对人类基因组计划提出新的战略-全基因组随机测序，毛细管电泳测序仪启动。 从以上所述分子生物学的发展中，可以看出20世纪是以核酸的研究为核心，带动着分子生物学向纵深发展。50年代的双螺旋结构，60年代的操纵子学说，70年代的DNA重组，80年代的PCR技术，90年代的DNA测序都具有里程碑的意义，将生命科学带向一个由宏观到微观再到宏观，由分析到综合的时代。

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分子生物学期刊论文发表时间排名

自然杂志近年来发展的很快，出版集团还出版了其它专业杂志如《自然医学》，《自然免疫学》，《自然遗传学》，《自然细胞生物学》，《自然神经科学》、《自然生物学技术》、《自然方法学》、《自然临床实践》、《自然结构和分子生物学》、《自然评论》，《自然化学》，《自然物理学》，《自然纳米技术》，《自然材料学》和《自然综述系列》，总共37个子系列杂志，另外还有其他语言版的《自然中国》，，《自然印度》等系列。应该说自然是乞今为止世界上最权威，最有影响力，学科最齐全，相对来说最为公正的科学杂志！其中的《自然医学》， 《自然免疫学》，《自然遗传学》三份的影响因子已和《自然》《科学》一样高，在专业领域里威望很高。《自然》杂志不光关注生命科学，还积极跟踪新兴科学像纳米技术和材料科学。个人的感觉是自然杂志以其亲民扑实的作风，敏锐的目光和分析和最其全的学科复盖面，大有一统科学文献江山的气概和实力。《科学》（Science） 是美国科学促进会（AAAS）出版的一份学术杂志 。1880年，纽约新闻记者约翰·麦克尔创立了《科学》杂志，这份杂志先后得到了托马斯·爱迪生以及亚历山大·格拉汉姆·贝尔的资助。此后，由于财政困难《科学》于1882年3月停刊。一年后，昆虫学家Samuel H Scudder使其复活并取得了一定的成功。然而到了1894年，《科学》重新陷入财政危机，随后被以500美元的价格转让给心理学家James McKeen Cattell。1900年，Cattell与美国科学促进会秘书Leland O Howard达成协议，《科学》成为美国科学促进会的期刊。1944年Cattell去世后，AAAS成为《科学》新主人。这本杂志主要刊登最新的科学研究成果。同时，《科学》也刊登关于科学的新闻、关于科技政策、科学家感兴趣的事务的观点。《科学》刊登各个学科的原创论文。目前，《科学》是全世界最权威的学术杂志之一，它的主要竞争对手是英国出版的《自然》杂志。像自然一样，《科学》杂志也是周刊，稿件学术水准和质量和自然比肩的，所不同的是科学没有子刊系列，也没有像《自然》那样的定期发表综述的刊物。因为这一点，《科学》杂志的影响力是不及《自然》的。在生命科学领域，《细胞》（Cell）杂志为另一份同行评审科学期刊，主要发表实验生物学领域中的最新研究发现。《细胞》是一分深受关注并具有较高学术声誉的期刊，刊登过许多重大的生命科学研究进展。与《自然》和《科学》一样，是全世界最权威的学术杂志之一。单从其影响因子来看，它一直高于《自然》和《科学》两杂志，表明它所刊登的文章广受引用。《细胞》是由爱尔塞维亚(Elsevier)出版公司旗下的细胞出版社(Cell Press)发行。《细胞》杂志主要以美东学术重镇波士顿为基地，以哈佛大学，麻省理工学院的生命科学家为后盾。《细胞》杂志前主编Benjamin Lewin不光主导这份生物学中最有份量的杂志，而且亲自主编教课书《Gene》，该书出版后广受好评，被殴美大学列为生物遗传学的第一首选教课书。 Lewin先生的知识也更新的很快，该书差不多每两年再版一次，现在已出版到第8版了。DNA双螺旋的发现者沃森教授也写了一本《Molecular Biology of Gene》不过，没有Lewin先生的书流行。《细胞》杂志也有许多子刊系列像《Cancer Cell》，《Stem Cell》，《Immunity》，《Neuron》和《Molecular Cell》等都是生命科学中的重量级刊物。再加上爱尔塞维亚(Elsevier)出版公司拥有的大量其他刊物，爱尔塞维亚(Elsevier)出版公司也是在生命科学文献界能够呼风唤雨的出版公司。个人对这三份杂志的感觉是，全世界的科学家对《自然》要略微青睐一些，自然对发展中国家的投稿都比较友好，编辑会对来自英语国家的稿件进行英语修改和完善。编辑部的原则是科学第一，语言第二。《自然》杂志幅盖面很广，应该是龙头老大的地位。《科学》杂志也许一直会保留其风格，即在学术水平上跟《自然》争风斗艳，但是刊物还没有要扩张的迹象。《科学》即是《自然》的对手，又和《自然》一起协手并肩统领报道人类科技的进步和发展的进程，比如当人类历史上耗资最大的人类基因测序工作完成后，《自然》发表了由Landers博士领导的学术界的人类基因测许结果；而《科学》则发表了由Venter博士领导的工业界完成的人类基因测序结果，可谓比翼双飞，也显示了英语在世界科学的领导地位。《细胞》杂志在生命科学界则是独树一旗，跟《自然》和《科学》的以短篇报道方式科学研究中的突破和进展不同之处是《细胞》的每篇文章都要求是长篇大论，文章必须要叙述一个完整的研究过程和结果，每期《细胞》的文章总数一般不超过15 篇。此外《细胞》跟其名一样，文章的角度也多从细胞生物学，分子生物学的手段和方法展开，相对来说，较少从分子遗传学，群体遗传学，化学生物学的角度出发。这三份DJ学术期刊不仅是各大学和研究所的必定刊物，而且欧美大学许多教授，科研人员都自己定阅这些刊物，其中《科学》个人定阅价是140美元，《自然》是 199美元一年。像其他许多杂志一样，欧美杂志的做法是定阅者交的费用只是像证性的，杂志主要靠名气和发行量后面所带来的广告费挣钱维持生计，杂志越有名，发行量越大，越容易生存。但是像爱尔塞维亚(Elsevier) 这样拥有众多杂志的出版公司也往往表现出很强的拢断行为，曾几何时，以波士顿地区哈佛麻省理工为代表的新英格兰派系的《细胞》杂志的学校、研究所定阅费（往往是图书馆的定阅杂志，全校师生可以下载文章）昂贵的连美国的公立大学都感到难以承受，以加州大学，密西根大学为首的几十所公立大学曾经罢投《细胞》杂志的稿件，以表达他们的不满，双方的挣执曾使牛气十足的《细胞》杂志降下身段接受发展中国家科学家的稿件，中国也有了事隔二十几年得以重返《细胞》杂志的大事记！这几份牛气的DJ学术的垄断行为和昂贵的订阅费也引起了一些科学家的烦感，终于有一些人站了出来，他们决心创办一份真正免费的生命科技杂志，Plos（Public Library of Science)就是这样诞生的产物，它是完全开方的，免费阅读， 免费打印！只有发表是收费的，多完美的主意！记得几年前我在加州大学旧金山分校做博后时，有一天所里来了一个讲座，就是关于Plos杂志，题目就是介绍一份全新的杂志Plos-公共科学杂志，当时听讲的人并不多，比起一般的学术讲座真可谓廖廖无几，主持人开场白介绍-讲演者也是一位优秀的科技工作者，她在博士博后期间有7篇论文发表，文章包括《Nature》，《Gene Development》《JBC》，《Molecular Cell》等，后来她加入了《自然》杂志的编辑行业。她讲到在她做编辑的时候才感觉到，很多发展中国家的大学的财力无力订阅全《自然》家族的杂志，因为稿费昂贵的原因，一些优秀的稿件也不能送到《自然》这样的DJ刊物，这种情况被诺贝尔奖获得者NIH前院长Harold E Varmus，博士也知道了，他和斯坦福大学的生化教授，基因芯片技术的殿基人之一Patrick O Brown，博士，以及加州大学伯克莱分校的遗传学教授Michael B Eisen博士共同发起创办了一份属于大众的科学杂志，真正意义上的免费杂志！这样2000年10月Plos终于诞生了。如果你能细看一看Plos杂志的核心原则，就就会明白它是一份百分之百的大众的科学学书杂志！对于发展中国家，Plos给予了最无私的优惠政策：可喜的是Plos杂志今天已成为了仅次于《Nature》，《Science》和《Cell》的有极大影响力的刊物，并且成为了拥有Plos-one和Plos生物，医学，遗传学，计算生物，病原学，热带医学7个成员的大家庭， 虽然美国科学院院刊（PNAS)和少数几份杂志也是免费的，但都没有Plos这样有高的引用率和影响力。《Plos》杂志的成功和贡献再一次告诉我们，发展科学技术一定要有一套体系，从科研基金的建立和管理，到建立世界顶尖大学及研究所，特别是最后一个环节-发表科学技术成果的平台和媒体-科技杂志，每一样都极其重要！中国以人数众多的科技人才，庞大的接受了西方教育的海外人才库和飞速发展的经济为后盾，中国成为世界科技大国和强国的现实只是时间问题，要想在这个问题上不走弯路，早日实现这一目标。创办一份成功的类似于《自然》或《Plos》这样的科技杂志是比不可少的，也是绝对需要的。

国家科学评论。影响因子未过十。分子植物，影响因子过十。

生物化学与分子生物学论文的发表时间是多久

科学领域中任何一门学科的形成和发展，一般很难准确地说明它是何时、何人创始的。分子生物学的产生和发展，同其它学科一样，经历了漫长而艰辛的过程，逐步走向成熟而迅速发展的道路。 1871年，Lankester就提出，生物不同种属间的化学和分子差异的发现和分析，对确定系统发生的关系，要比总体形态学的比较研究更为重要。后来，随着德国、美国生理化学实验室的建立和生物化学杂志的创办，促进了生物化学的发展。当生物化学深入到研究生物大分子时， 1938年Weaver在写给洛克菲勒基金会的报告中，首次使用了分子生物学(molecular biology)一词。他写道：“在基金会给予支持的研究中，有一系列属于比较新的领域，可称之为分子生物学……”。一年以后，研究蛋白质结构的Astbury使用了这个名词，以后它变得越来越普遍。特别是在1953年，Watson和Crick发表了著名论文“脱氧核糖核酸的结构”以后，DNA双螺旋结构的发现，促进了遗传学、生物化学和生物物理学的结合，推动了分子生物学的形成和迅速发展，使生命科学全面地进入分子水平研究的时代，这是生物科学发展史上的重大里程碑。1956年剑桥医学研究委员会率先建立了分子生物学实验室，1959年创刊了《分子生物学》杂志，1963年成立了欧洲分子生物学国际组织，分子生物学从而成为崭新的独立学科，带动着生命科学迅猛发展，成为现代自然科学研究中的重要领域。 在分子生物学的形成和发展过程中，有许多重大的发现和事件，具体情况如下： 1864年：Hoope-Seyler结晶并命名了血红蛋白。 1869年：Mieseher第一次分离了DNA。 1871年：Lankester首先提出生物不同种属间的化学和分子差异的发现与分析，对确定系统发生的关系，要比总体形态学的比较研究更为重要。 1926年：Sumaer从刀豆的提取物中得到脲酶结晶，并证明此蛋白质结晶有催化活性。同年，Svedberg创建了第一台分析用超高速离心机，并用其测定了血红蛋白的相对分子质量约为8X104。 1931年：Pauling发表了他的第一篇关于“化学键特性”的论文，详细说明了共价键联结的规律。后来，又建立了处理生物分子的量子力学理论。 1934年：Bernal和Crowfoot发表了第一张胃蛋白酶晶体的详尽的X-射线衍射图谱。 1941年：Astbury获得了第一张DNA的X-射线衍射图谱。 1944年：Avery提供了在细菌的转化中，携带遗传信息的是DNA，而不是蛋白质的证据。实验证明，使无毒的R型肺炎双球菌转变成致病的S型，DNA是转化的基本要素。8年后，1952年，Hershey和Chase又用同位素示踪技术证明T2噬菌体感染大肠杆菌，主要是核酸进入细菌内，而病毒外壳蛋白留在细胞外。烟草花叶病毒的重建实验证明，病毒蛋白质的特性由RNA决定，即遗传物质是核酸而不是蛋白质。至此，DNA作为遗传物质才被普遍地接受。 1950年：Chargaff以不同来源DNA碱基组成的精确数据推翻了四核苷酸论，提出了Chargaff规则，即DNA的碱基组成有一个共同的规律，胸腺嘧啶的摩尔含量总是等于腺嘌呤的摩尔含量，胞嘧啶的摩尔含量总是等于鸟嘌呤的摩尔含量，即[A]＝[T]和[G]＝[C]。 1951年：Pauling和Corey应用X-射线衍射晶体学理论研究了氨基酸和多肽的精细空间结构，提出了两种有周期规律性的多肽结构学说，即alpha螺旋和B-折叠理论。 1953年：这是开创生命科学新时代的第一年，具有里程碑意义的是Watson和Crick发表了“脱氧核糖核酸的结构”的著名论文，他们在Franklin和Wilkins X-射线衍射研究结果的基础上，推导出DNA双螺旋结构模式，开创了生物科学的新纪元。同年，Sanger历经8年的研究，完成了第一个蛋白质一胰岛素的氨基酸全序列分析。 随后，1954年Gamnow从理论上研究了遗传密码的编码规律；1956年Volkin和Astrachan发现了mRNA(当时尚未用此名)；1958年，Hoagland等发现了tRNA在蛋白质合成中的作用；Meselson和Stahl应用同位素和超离心法证明DNA的半保留复制；Crick提出遗传信息传递的中心法则。 1960年：Marmur和Dory发现了DNA的复性作用，确定了核酸杂交反应的专一性和可靠性；Rich证明DNA-RNA杂交分子与核酸间的信息传递有关，开创了核酸实际应用的先河。与此同时，在蛋白质结构研究方面，Kendrew等得到了肌红蛋白2nm分辨率的结构，Perutz等得到了血红蛋白55nm分辨率的结构。 1961年：这是分子生物学发展不平凡的一年。Jacob和Monod提出操纵子学说，发表了蛋白质合成中遗传调节机理的论文，此论文被誉为是分子生物学中文笔优美的经典论文之一。同年，Brenner等获得mRNA的证据；Hall和Spiegelman证明T2 DNA和T2专一性RNA的序列互补；Crick等证明了遗传密码的通用性。 1962年：Arber提出第一个证据，证明限制性核酸内切酶的存在，导致以后对该类酶的纯化，并由Nathans和Smith应用于DNA图谱和序列分析。 1965年：Holley等采用重叠法首先测定了酵母丙氨酰-tRNA的一级结构，为广泛、深入地研究tRNA的高级结构奠定了基础。 1967年：Gellert发现了DNA连接酶，该酶将具有相同粘末端或者平末端的DNA片段连接在一起。同年，Philips及其同事确定了溶菌酶2nm分辨率的三维结构。 1970年：Temin和Baltimore几乎同时发现了反转录酶，证实了Temin 1964年提出的“前病毒假说”。在劳氏肉瘤病毒(RSV)感染以后，首先产生的是含有RNA病毒基因组全部遗传信息的DNA前病毒，子代病毒的RNA是以前病毒的DNA为模板进行合成的。反转录酶已成为目前分子生物学研究中的一个重要工具。 1972年～1973年：重组DNA时代到来。Berg、Boyer和Cohen等创建了DNA克隆化技术，在体外构建成具有生物学功能的细菌质粒，开创了基因工程新纪元。与此同时，Singer和Nicolson提出生物膜结构的液态镶嵌模型。 1975年：Southern发明了凝胶电泳分离DNA片段的印迹法；Gruustein和Hogness建立了克隆特定基因的新方法；O'Farrell发明了双向电泳分析蛋白质的方法，为分子生物学的深入发展创造了重要的技术条件；Blobel等报导了信号肽。 1976年：Bishop和Varmus发现动物肿瘤病毒的癌基因来源于细胞基因(即原癌基因)。 1977年：Berget等发现了“断裂”基因；Sanger、Maxam和Gilbert创立了“酶法”“化学法”测定DNA序列的方法，标志着分子生物学研究新时代的到来。 1979年：Solomon和Bodmer最先提出至少200个限制性片段长度多态性(RFLP)可作为连接人整个基因组图谱之基础。 1980年：Wigler等通过与某个选择性标志物共感染，从而把非选择性基因导入哺乳动物细胞；Cohen和Boyer获得一项克隆技术的美国专利。 1981年：Cech等发现四膜虫26S rRNA前体的自我剪接作用，随后又证明前体中的居间序列(intervening sequence，IVS)有五种酶的活力。几乎在同时，Altman从纯化的RNase P中，证明催化tRNA前体成熟的催化剂是RNase P中的RNA。具有催化作用RNA(ribozyme)的发现，促进了RNA研究的飞速发展。 1982年：Prusiner等在感染搔痒病的仓鼠脑中发现了朊病毒(prion)。 1983年：Herrera-Estrella等用Ti质粒作为转基因载体转化植物细胞获得成功。 1984年：McGinnis等发现果蝇、非洲爪蟾等同源异形基因中的同源异形盒(homeobox)的核苷酸序列；Schwartz和Cantor发明了脉冲梯度凝胶电泳法；Simons和Kleckner等发现了反义RNA。 1985年：Saiki等发明了聚合酶链式反应(PCR)；Sinsheimer首先提出人类基因组图谱制作计划的设想；Smith等报导了DNA测序中应用荧光标记取代同位素标记的方法；Miller等发现DNA结合蛋白的锌指结构。 1986年：Dryja等发现成视网膜细胞瘤(Rb)基因是一种抑癌基因；Robin等采用X-光晶相学，证实了DNA结合蛋白的螺旋-转角-螺旋结构。 1987年：Mirkin等在酸性溶液的质粒中发现三链DNA；Burke等用酵母人工染色体(YAC)作载体克隆了大片段DNA；Hoffman等确定了Dnchenne肌肉萎缩病灶的蛋白产物是萎缩素(dystrophin)；Hooper等和Kuehn等分别用胚基细胞进行哺乳动物胚的转基因操作，取得重大进展。 1988年：Landsehalz等在对CyC3(细胞色素C基因调节蛋白)、癌基因产物(MyC、V-jun、V-fos)和CBP(CCAAT盒结合蛋白)的研究过程中，发现了结合区亮氨酸序列的周期性，提出DNA结合蛋白的亮氨酸拉链结构模型；同年，Whyfe等证明癌的发生是癌基因的激活和抑癌基因失活的结果。 1989年：Greider等首先在纤毛原生动物中发现了端粒酶(telomerase)是以内源性RNA为模板的反转录酶；Hiatt等首次报导了在植物中亦可产生单克隆抗体。 1990年：人类基因组计划(HGP)全面正式启动；Simpson等发现了对mRNA前体编辑起指导作用的小分子RNA(guide RNA)；Sinclair等在人类Y染色体上发现了新的性别决定基因-SRY基因。 1991年：由欧洲共同体(EC)组织17个国家35个实验室的147位科学家，以手工测序为主要手段，首先完成了第一条完整染色体(酵母3号染色体)的315kb的测序工作；Hake等首次报导在植物中发现含有同源异形盒基因；Blackburn等提出调节聚合序列[通式为(T/A)mGn，m＝124，n＝1~8]的单链DNA可形成分子内或分子间的四螺旋结构，起着稳定染色体的作用。 1993年：Jurnak等在研究果胶酸裂解酶时，发现一种新的蛋白质结构-平行B螺旋(parallel B helix)；Yuan等在哺乳类细胞内发现一种参与调节细胞凋亡并具有剪切作用的蛋白质-IL-1B转换酶(interlukin-1B-convertingenzyme，ICE)。 1994年：日本科学家在((Nature Genetics》上发表了水稻基因组遗传图；Wilson等用3年时间完成了线虫(Celegans)3号染色体连续的2Mb的测定，预示着百万碱基规模的DNA序列测定时代的到来。 1995年：Cuenoud等发现了具有酶活性的DNA；Tu等在Eli中发现了具有转运与信使双功能的RNA-10 Sa RNA。 1996年：Lee等首次报导了酵母转录因子GCN4中的氨基酸片段能自动催化合成自我复制的肽；洪国藩等采用“指纹-锚标”战略构建了高分辨率的水稻基因组物理图谱，DNA片段的长度为120kb；Goffeau等完成了酵母基因组DNA全序列(25X10 7bp)的测定。 1997年：Wilmut等首次不经过受精，用成年母羊体细胞的遗传物质，成功地获得克隆羊-多莉(Dolly)；Willard等首次构建了人染色体(HACs)；Salishury等发现DNA一种新的结构形式-四显性组合，这可能是基因交换期间DNA联结的一种方式。 1998年：Renard等用体细胞操作获得克隆牛-Marguerife，再次证明从体细胞可克隆出遗传上完全相同的哺乳动物；GeneBank公布了最新人的“基因图谱98'’，代表了30181条基因定位的信息；Venter对人类基因组计划提出新的战略-全基因组随机测序，毛细管电泳测序仪启动。 从以上所述分子生物学的发展中，可以看出20世纪是以核酸的研究为核心，带动着分子生物学向纵深发展。50年代的双螺旋结构，60年代的操纵子学说，70年代的DNA重组，80年代的PCR技术，90年代的DNA测序都具有里程碑的意义，将生命科学带向一个由宏观到微观再到宏观，由分析到综合的时代。

中国生物化学与分子生物学杂志一直在核心期刊也榜上有名，最新的第六版，功能更强大。 复合影响因子：856 综合影响因子：549 标题：中国生物化学与分子生物学杂志主办：中国生物化学与分子生物学北京大学周期：每月 ISSN：1007-7626 CN：11-3870 / Q 标题：中国生物化工，??成立时间：1985年BR /> 杂志包含以下数据库： CA化学文摘“（美国）（2009） CBST科学技术文献速报（日语）（2009）Pж（ AJ）文摘杂志（俄）（2009）中国科学引文数据库（CSCD-2008）核心期刊：中文核心期刊的（2008）中国核心期刊（2004年） 中国核心期刊（2000）中文核心期刊的（1996）中国核心期刊（1992年）

这要看你文章的质量，但如果有熟人的话，很容易