蛋白组文章投稿期刊

期刊：Cell Reports；影响因子：8.109 发表单位：约翰霍普金斯大学等高级浆液性卵巢癌（HGSC）是导致大多数与卵巢癌相关的死亡的最常见和致命的卵巢癌类型，了解卵巢癌发生、发展和治疗敏感性的分子机制是进一步提高患者生存率的关键步骤。先前已有大规模的组学研究中对肿瘤组织进行了广泛的分析，包括基因组、转录组、蛋白组以及表观修饰等，然而对于蛋白质翻译修饰而言，除磷酸化外，尚未在大规模蛋白质组学研究中研究其他蛋白质修饰。糖基化在癌症发展过程中起着至关重要的作用，例如细胞间粘附、细胞生长、配体-受体结合和肿瘤转移。与其他蛋白质修饰相比，糖蛋白的分析由于糖蛋白结构的巨大复杂性和异质性而受到限制。糖蛋白组学技术的最新进展已使复杂糖蛋白的全面分析成为可能。 2020年10月发表在《Cell Reports》的一项研究中，利用蛋白质组学和N-链接糖基化蛋白质组学技术，系统地分析了83例HGSC患者肿瘤组织及23例健康输卵管组织标本。研究提供了HGSC完整的蛋白组学和糖蛋白组学特性，发现肿瘤中的糖蛋白在多个水平上受到调节，包括糖蛋白丰度、确定的特定糖位处糖基化的总体程度以及糖位处糖基化的类型，并揭示了以前从未研究过的蛋白质糖基化在卵巢癌中的潜在功能。由于一系列修饰，许多基因产物表现出极大的结构异质性。这些修饰不是直接编码在基因组模板中，但往往影响蛋白质的功能。蛋白质糖基化在蛋白质正常功能中起着至关重要的作用。但是，与其他蛋白质修饰（例如磷酸化）相比，糖蛋白的分析具有挑战性。本研究对83个前瞻性收集的高级浆液性卵巢癌（HGSC）和23个非肿瘤组织进行了蛋白质组学和糖蛋白组学的综合分析，揭示了肿瘤特异性糖基化以及与三个肿瘤簇相关的不同糖基化，并鉴定了与糖基化改变相关的糖基化酶。 83个卵巢癌和23个相关非肿瘤组织的蛋白质组学和糖蛋白组学；糖基化与3个肿瘤簇相关；糖蛋白和糖位的肿瘤特异性变化显而易见；确定负责糖基化改变的酶。收集了83例未经治疗的HGSC肿瘤和23例非肿瘤组织，用于定量蛋白质组学和N-连接糖蛋白组分析。总共鉴定出8144种蛋白质，其中1690个含N-连接糖基的肽。根据已鉴定的N联聚糖的单糖组成，定义了三种聚糖类型：低聚甘露糖/高甘露糖（HM），含有两个N-乙酰基己糖胺（N）和己糖（H）而没有另外的岩藻糖（F）或唾液酸（S）的聚糖；唾液酸化聚糖（Sia），代表任何含有S的聚糖；以及岩藻糖基化聚糖（Fuc），代表任何已鉴定的含有F的聚糖。为了研究HGSC的癌症异质性，作者使用糖蛋白组学数据进行聚类分析，鉴定了3种糖肽簇（IGP1-3）。通过计算了IGP簇与临床表型的相关性，IGP3与肿瘤细胞数量呈负相关，与网膜的解剖部位呈负相关。功能分析显示，IGP1富含溶酶体，IGP2中富含磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-Akt信号通路、粘着斑和细胞外基质（ECM）-受体相互作用，IGP3富含补体和凝血级联。结果还显示了与IGP簇相关的聚糖，包括IGP1中的HM聚糖，IGP2中的HM和Fuc聚糖，IGP3中的Fuc和Sia聚糖。先前研究已报道，IGP肿瘤簇与分化、免疫反应、间充质和增生等4种亚型有关。作者进一步探索本研究中IGP肿瘤簇与肿瘤亚型的关系，发现免疫反应性亚型的特征蛋白在IGP簇1中升高，间充质的特征蛋白在IGP2中降低而在IGP3中升高，这表明IGP1与免疫反应性亚型有关，而IGP3与间充质亚型有关。通过评估基质细胞和免疫细胞对聚类结果的影响，IGP1簇似乎不受肿瘤纯度或基质评分的影响，IGP2具有相对较高的肿瘤纯度和较低的基质和免疫评分，IGP3具有较低的肿瘤纯度和较高的基质和免疫评分。蛋白糖基化水平的主成分分析（PCA）显示，肿瘤和非肿瘤样本存在明显界限。与非肿瘤样品相比，在肿瘤中48个糖肽显著上调，而94个糖肽显著下调。为了寻找对卵巢癌诊断的可能有用的差异糖蛋白，作者使用受试者工作特性曲线评估了糖肽特征，显示HYOU1、FKBP10、PSAP和PPT1能够对肿瘤和非肿瘤组织进行良好分类。功能分析显示，溶酶体是肿瘤样品中显著上调的糖肽富集的通路，而补体和凝血级联通路、ECM-受体相互作用、PI3K-Akt信号通路、局灶性在肿瘤样品中被下调糖肽富集。比较肿瘤样品和非肿瘤样品之间糖肽的相对丰度，观察到带有HM型聚糖的糖肽在肿瘤中具有更高丰度，而含有Fuc和Sia的糖肽在肿瘤中丰度低。含HM、Fuc或Sia的糖肽涉及的途径表明，溶酶体途径是含HM的糖肽中最富集的途径，Euc糖肽富集ECM-受体相互作用，Sia糖肽富集凝血级联反应。比较肿瘤和非肿瘤样品中蛋白糖基化和蛋白表达，糖基化位点和糖蛋白在肿瘤中显示出不同的调节水平，糖蛋白可能受糖基化占有率以及整体蛋白表达的调控。尽管含糖基肽的大多数差异丰度变化仍与相应的整体蛋白表达正相关，但某些糖蛋白糖基的丰度变化可能显示出与其全局水平不同的表达模式。例如，卵巢癌的生物标志物之一MCU16，在HGSC和健康输卵管中蛋白表达量相近，但其两个糖修饰位点MUC16_12272和MCU16_12586的糖基化修饰水平则在HGSC中明显升高，这表明简单地测量蛋白质丰度和随后的基于蛋白质的聚类可能不足以全面了解肿瘤生物学。与非肿瘤相比，肿瘤中糖肽的丰度变化不仅受每个糖位处的糖基化反应程度的调节，也受到修饰糖位的聚糖的影响。含HM聚糖的糖肽在肿瘤中大多过表达，而含其他类型含聚糖的糖肽的丰度变化则各不相同，并观察到在相同糖位上糖基化的异质性。为了研究聚糖表达的调节，作者将糖肽数据集中每个肿瘤和非肿瘤样品中糖肽的丰度与从蛋白质组学数据集中确定和量化的糖基化酶的蛋白质丰度进行了关联，发现具有HM聚糖糖基化的糖肽与糖苷酶2亚基β（PRKCSH）的表达呈正相关。同时，在所有已识别的糖基化酶中只有PRKCSH被发现在肿瘤中显著上调，经HM聚糖修饰的糖肽在肿瘤样品中增加。为了确定HM修饰对糖蛋白的潜在作用，作者分析了部分糖基化生物合成途径以合成具有关键糖基化酶功能的HM。肿瘤细胞中PRKCSH表达的增加可能导致具有HM糖基化的糖蛋白升高，从而阻止了进一步详细的复杂碳水化合物合成。HM聚糖修饰的这种增加对于为肿瘤生长大量合成的糖蛋白可能至关重要，对癌细胞中被HM修饰的糖蛋白网络的研究可能有助于鉴定快速细胞生长所需的糖蛋白。通过蛋白网络分析，作者发现肿瘤中上调的HM糖蛋白质参与了一个主要与溶酶体、胶原代谢过程和内膜系统有关的网络。总之，通过分析由HM聚糖修饰的糖肽，该研究确定了糖蛋白是癌症发展所需的潜在靶标。在这项研究中，综合的多组学分析，包括HGSC的蛋白质组学和糖蛋白组学分析，证明了糖基化与卵巢癌的联系。通过应用多组学数据在肿瘤和非肿瘤之间的差异表达，鉴定了几种潜在的肿瘤特异性蛋白，糖蛋白和聚糖。进一步的研究表明，肿瘤中糖蛋白表达的差异可以表现为糖位处糖基化程度的差异以及糖位上聚糖的类型。肿瘤的糖基化生物合成途径不同于非肿瘤，由于PRKCSH的上调，N-连接的糖蛋白在肿瘤中可以携带更多的HM聚糖，这可能是PRKCSH调节肿瘤中有效糖蛋白产生、抗环境压力和溶酶体过度活化的常见机制。总之，HGSC肿瘤样品的综合蛋白质组学和糖蛋白质组学测量提供了宝贵的公共资源，将糖蛋白与其糖基化程度、聚糖修饰和糖基化酶联系起来的糖蛋白组学数据将改善未来对卵巢癌分子基础的了解。

Cell Research 细胞研究（英文版） 4.217Journal of Biomedical Science 生医科学杂志（英文版） 2.024上面两个是SCI影响因子大于1的两个中国期刊。最后一个数字即为其影响因子（2007年）《遗传》的影响因子只有0.717

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论文发表蛋白质组数据

说明：此篇笔记系2016-2017年由克里克学院与康昱盛主办的蛋白质组学网络大课堂整理而成，侵删。该课程由上海易算生物科技有限公司CEO沈诚频博士所授。

话说，蛋白质质谱从十几年前就形成了固定的数据结构和格式。现在常用的搜库格式，比如mascot的mgf，从十年前就基本固定下来。

到目前为止，质谱界的数据格式因为仪器的不同，有几个不同的大类：

这些数据格式的扩展名有一定的差别，且原始数据里包含的内容也有所不同。具体包含哪些重要的信息，稍后我们还会详细讲到。

数据分析，最终都是为了拿到一个可信的结果。所以，我们在讲具体的分析原理之前，先得来聊聊，我们做一次高通量的蛋白质定性、定量实验，以及搜库鉴定及定量分析等步骤，对结果报告有哪些质控要求。

首先，我们做完实验，在拿到下机数据的时候，大多数小伙伴们都会把数据放到各种搜库软件中，比如Mascot或者Thermo的Proteome Discoverer，导入原始数据，设定一些搜库参数，就可以得到结果了。

但是，作为一个严谨的实验方案设计来说，在分析的过程中，是需要对自己的数据有一个前期质控的，这样可以帮助大家判断数据分析结果的可靠性。所以说，基本的质控可以帮助我们对实验结果进行一个预判。

举个例子。

我们打开一个实验的下机数据，就可以预判我们的样品中是否发生了高分子塑料的PEG污染，有没有超高丰度的蛋白，或者有没有被严重的盐类污染。这些数据都可以从原始数据的可视化视图中看到。

不同的质谱软件，打开原始数据的方式不同，但这些信息都是可见的。另外，当两次实验搜索到的蛋白数量差异比较大时，也可以从TIC图来判断其原因。此外还可以判断分离的效率，以及是否出现喷雾中断等情况。

对于蛋白鉴定的结果，或者绝大多数的搜库算法，都要求对结果进行FDR控制，以及unique peptide的控制等等。如果我们要发表这些数据，绝大多数的期刊杂志也都会要求提供这些质控的信息。

那么，问题就来了，为什么要做这样的要求呢？

事实上，我们做好了质控，就能够看到一个总的鉴定的比例。比如说像常规的定量实验，用的最多的是iTRAQ。

举个例子。

假设总蛋白数只有2446个，算是比较少的，而总的谱图数是53万张，那么它的谱图鉴定率在当前条件下是32%（有些质控软件可以直接报告谱图鉴定率，比如Scaffold），我们可以判断当前的实验并没有出现重大的问题，鉴定率不高主要是因为存在高丰度蛋白，而这个后续可以进行详细的查看。

对于定量实验，不管我们使用的是SILAC，iTRAQ还是Label Free，都需要对定量结果进行准确性控制（详细内容，后续课程还会展开讲解）。一般来说，我们需要用相应的软件和统计方法来进行质控。

经过这几步的判断之后，可以得到一个初步的结果，比如说谱图数量是否和之前的结果差不多，质量精度及鉴定率如何，高丰度蛋白的存在与否，是否受污染，分离效率如何，定量是否准确，标记效率是否ok，等等，这些信息都可以得到。这样，我们最终可以得到一个准确可靠的蛋白质组学鉴定或定量结果用于后续的分析了。

那么，如何通过查看原始数据来进行初步质控呢？

首先，我们从原始数据出发，可以看到下图（以Data-dependent-acquisiton数据依赖性扫描为例），是从色谱出来的一个LC分离得到的TIC图，其中的信号采集都是在质谱中完成的，它其实就是将色谱逐渐通过喷雾的方式进入质谱的那些信号进行逐一的扫描，然后在其中挑选高强度的谱峰进行二级碎裂。

关于LC分离，以及TIC图的详细介绍，请参考上一节课的内容：

下图就是色谱离子流图的某个瞬间。横坐标是质荷比，纵坐标是信号强度。这个瞬间进入色谱的有这样一些信号，信号强度最高的是质荷比为477.31的肽段，其他一些肽段也可以进行查看。

这是我们在打开质谱的下机数据所能看到的最直观的结果。我们需要了解的是，这只是我们所有结果的某一个瞬间，某一个scan。这一个scan是否能够反映整个结果的好坏是不确定的，所以后续我们需要进一步的展开。

对于质谱来说，在这一步会自动选择其中一个比较强的峰，比如说477，它会进行一个动态的排除，这也是Data-dependent-acquisiton的一个重要参数。就是说，在多少秒之内，这么强的一个峰如果一直反复出现的话，那么在后续的扫描过程中，我们不去再对它进行进行MS2碎裂了。

比如说如图的477.31，我们质谱仪器记录时发现前面已经对它做过二级碎裂了，那么我们就有可能选择另外一个比较弱的谱峰。比如552.80，将它进行二级碎裂。

我们再来看一眼二级谱峰，如下图，就是对我们全长的进入质谱的肽段信息进行打碎，得到相应的B/Y离子，如下图，这些在后面我们会进行详细的讲解。

下图是Thermo质谱的原理示意图（由Thermo工程师提供）。这是QE的原理图，我们先在绿色的范围内进行一次full scan的mass扫描，然后判断当前选择的离子信号强度，以及在最近的几十秒钟之内是否对其进行扫描过。

如果没有，那么在紧接着的循环过程中，我们会对之前30秒之内（假设当前的仪器速度可以达到10个MS）没有扫描过的最强的十个谱峰进行二级碎裂，那么质谱就会依次将色谱推进来的喷雾中的肽段进行依次碎裂。

这就是DDA模式基本的原理。我们的数据也是根据这样的一个过程来记录的。

如果将刚才的扫描过程二维展开，可以得到下图，看上去跟二维凝胶电泳图很像吧？横坐标是质荷比，纵坐标是保留时间，而刚才那张图横坐标是保留时间，纵坐标是强度（LC seperation图），所以，此图没有质荷比信息。

我们知道，在进入full scan的MS扫描时是有质荷比信息的。所以简单的讲，上图是将刚才的两张图的信息拼接，然后将整个下机数据所有的瞬间都进行了一个拼接，由于维度的限制，因此信号强度信息无法再展示了。

但在此图中用了颜色的深浅来表示保留时间，颜色深的就是相对信号较强的肽段。而图中的每一根小线段都代表一个肽段，小线段的长度对应着肽段的保留时间，加上横坐标质荷比的信息，因此通过这张全局纵览图，就能够看到我们这次实验分离的效果如何，有没有PEG、盐、或者其它污染，有没有喷雾中断等情况发生，这些都能在这张图中有一个大致的把握。

因此，这张图对于我们进行数据质控非常有用。不同的软件和仪器有不同的方法来提供这张图。此次举例用的图是由Peaks软件得来的。

我们可以在上图中选定自己感兴趣的部分，画一个小方框，将方框中的内容进行打开放大，就得到了下图我们存储数据的结果形式了。这是在Qual Browser里打开我们的数据看到的结果。

其实这就是将我们的模拟图转换成数据信号，储存在我们的Raw文件中，或者说进一步提取成MGF文件所用到的相关信息。

这里主要包含两大类信息：MS1和MS2的信息，也就是full scan mass和二级碎裂的信息。这两类信息的结构式是一模一样的，都是包含质核比、强度值，以及相对信号强度。

比如说794.03谱峰，相对信号强度是100，也就是在这张谱图中，这是最强的一个峰，信号强度是3558210.8。那么对于我们质谱的搜索来说，一级信息和二级信息都是需要用到的，其中一级信息是首要的，也就是图中MS1部分，是后续搜库的关键信息。而二级谱图的强度信息一般用于定量，也就是说如果不是做SILAC或者非标记定量，这些信息不是最重要的。

另外，第一栏的信息准确性也是非常重要的。比如图上红框内，我们可以得到的信息是，794.03和794.36强度大约差了1.5倍，后面的峰强度差了大约2倍，再看下红框内四个数据的质荷比相差并不大，我们的质谱仪器因此会判断这四个峰非常符合一个肽段的同位素分布（肽段同位素分段的性状，后续将会讲解）。

回到此图，794.03应该是一个肽段，后面三个数据是同一个肽段，这就是我们进行precursor识别的原理。有些时候质谱会识别错误，认为红框上一行的793.69更可能是同位素，这个就需要我们自己进行校正。

质谱在搜集信号的时候，会告诉我们794.03是一个母离子或者说是肽段的谱峰，因此在后续进行MS2碎裂的时候，会挑选这样一个谱峰，以及在质谱中我们会设定相应的窗口去打碎它。因为仅仅设定一个非常小的窗口，可能信号不够。我们会设计比如正负1.5个道尔顿的窗口，把这些信号全部采集进去进行二级碎裂得到二级信号。

现在高分辨质谱中，二级信号也会包含同位素信息，因此数据分析软件需要对这些信息进行有效的处理。

大家可以看到，这样一个例子中，软件记录的是794.03，但实际我们可以通过肉眼观察，793.69跟794.03就只相差0.33~0.34，也是一个三电荷同位素的差值（1除以0.33是3，这就是质荷比中的Z的计算原理）。两者分别的强度271万和355万差别也不是非常大，我们会判断出793.69更可能是零同位素峰（如何判断后面会再讲解）。

我们进行后续数据提取和采集的时候，也就是用了这样的信息来进行分析。我们记录的一级质谱数据，以及二级质谱对应的列表，其中最重要的是m/z和intensity，在一级质谱数据中，强度并不用于蛋白鉴定的打分，但二级质谱数据中的强度值却会被用于打分。

下篇将聊聊同位素的问题，以及如何解读原始谱图包含的信息。

全球有3500万人深受阿尔茨海默症(AD)的困扰，但目前尚无临床有效的治疗手段。为了促进AD治疗手段的发展，研究者进行了大量的遗传学研究。已有研究者通过 GWAS鉴定出许多阿尔茨海默症风险基因，但这些风险基因是如何导致阿尔茨海默症的尚不十分清楚。全蛋白质组关联研究(Proteome-Wide Association Study, PWAS)通过蛋白质的功能变化将基因和表型联系起来，是一种新型的以蛋白质为中心的遗传关联研究方法，在人类遗传学研究领域具有广泛的应用前景。 2021年1月28日，国际学术期刊Nature Genetics(IF=27.603)上报道了来自埃默里大学医学院题为“Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer’s disease pathogenesis”的研究文章。该团队运用全蛋白质组关联研究(proteome-wide association study，PWAS)，将阿尔茨海默症(AD)队列 GWAS结果与人脑蛋白质组进行了整合，旨在鉴定通过影响脑蛋白丰度而导致AD风险的基因，深入了解这些基因座如何影响AD的发病机制。 1、PWAS鉴定出AD 相关重要基因在发现阶段，作者收集到375例捐献者死后大脑的背外侧前额叶皮层(dPFC)样本，使用TMT质谱策略获得人脑蛋白质组数据。整合已有的AD GWAS结果与蛋白质组学结果，通过全蛋白质组关联研究(PWAS)鉴定出13个顺式调节脑蛋白水平的基因(图1，表1)。接下来，作者使用相同的AD GWAS数据与另一组独立的152例人脑蛋白质组数据整合分析，与前面发现的13个蛋白相比较，其中10个在PWAS阶段得到验证（表1）。表1 AD PWAS鉴定13个重要基因 2、重要风险基因COLOC和SMR分析为了研究调控脑蛋白的重要基因与AD是否存在因果关系，作者进行了贝叶斯共定位(COLOC)和孟德尔随机化(SMR)分析。首先，使用贝叶斯共定位(COLOC)检验发现13个基因中有9个符合因果关系。然后通过孟德尔随机化(SMR)分析，结果表明顺式调控蛋白丰度介导了这13个基因的遗传变异与AD的关联。总的来说，作者发现7个基因在COLOC和SMR / HEIDI分析的因果关系上具有一致的结果(CTSH，DOC2A，ICA1L，LACTB，PLEKHA1，SNX32和STX4)，另外有4个基因的因果关系在这两种分析中结果不一致( ACE，CARHSP1，RTFDC1和STX6)，EPHX2和PVR的结果不具备因果关系(表2)。表2 发现阶段AD PWAS中13个重要基因的COLOC和SMR分析 3、确定11个AD PWAS重要基因通过验证队列重复和因果关系测试的结果，作者在13个通过PWAS发现的重要基因中，确定了11个与AD有因果关系的风险基因(CTSH，DOC2A，ICA1L，LACTB，SNX32，ACE，CARHSP1，RTFDC1，STX6，STX4和PLEKHA1)，其中9个重要基因在PWAS阶段得到验证(表3)。表3 总结11个AD PWAS重要基因，并证明与AD中的因果作用一致 4、PWAS结果不受APOE e4影响载脂蛋白APOE e4等位基因与阿尔茨海默症密切相关，因此作者为了探究APOE e4是否影响了PWAS结果，从蛋白质组中去除掉APOE e4的作用，使用去除后的蛋白质组图谱进行了AD PWAS。分析发现了13个与发现阶段PWAS结果一致的重要基因和6个其他基因，且所有13个基因都具有与发现阶段PWAS中相同的关联方向。此外，COLOC和SMR / HEIDI测试的结果发现了与原始发现相同的因果关系证据，这些结果均表明本实验发现不受APOE e4的影响。 5、 TWAS锁定与PWAS相关基因众所周知，分子生物学的中心法则是遗传信息从DNA转录传递给RNA，再从RNA翻译传递给蛋白质。因此，作者收集到888个欧洲个体的大脑转录组数据，将AD GWAS结果与其整合，进行了AD的全转录组关联研究(TWAS)。AD TWAS鉴定了40个基因，其FDR为p<0.05时，其基因调控的mRNA表达水平与AD相关(图2)。与蛋白质水平上鉴定出的11个潜在风险基因相比，ACE，CARHSP1，SNX32，STX4和STX6这5个基因与PWAS结果相似，与AD具有关联性。(表3)。 6、单细胞测序发现细胞类型特异性最后，作者使用背外侧前额叶皮层样本(dPFC)单细胞RNA测序数据进行分析，发现在先前确定的11个重要风险基因中，有6个基因呈现细胞类型特异性富集。DOC2A，ICA1L，PLEKHA1和SNX32富含兴奋性神经元，而CARHSP1在少突胶质细胞中富集，CTSH在星形胶质细胞和小胶质细胞中富集(图3)。本文作者通过收集阿尔茨海默症(AD)患者队列，开展多中心、大样本的基因组学和蛋白质组学研究。运用全蛋白质组关联研究（PWAS）挖掘了十多个重要风险基因，这些风险基因可以通过改变大脑中蛋白质丰度进而影响阿尔茨海默症的发生，为AD的发病机制提供了新的见解，并为进一步治疗提供了潜在的靶标。参考文献 [1].Wingo, Aliza P. , et al. "Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer's disease pathogenesis." Nature Genetics .