重组组织型纤融酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA)的静脉溶栓治疗能够明显改善急性缺血性脑血管病的预后。rt-PA应用需要关注经治患者的凝血状态的改变，避免出血等不良反应的发生。脂蛋白(a)[Lp(a)]是由载脂蛋白A和B通过二硫键连接而成，其可促进动脉粥样硬化的进展和血栓形成，高Lp(a)水平已被公认是动脉粥样硬化性疾病的独立危险因素[1]。据报道Lp(a)通过胆固醇代谢和纤维蛋白水解途径发挥作用[2]。本研究对脑梗死静脉溶栓前、后血清Lp(a)、D二聚体进行监测，分析其变化，并对其作用机制进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年至2016年在本院就诊的的脑梗死患者共126例，男性69例，女性57例。年龄为48～81岁，平均年龄71.36岁。所有入选患者均符合静脉溶栓治疗的指征，溶栓时间窗均在4.5h内，平均时间窗3.6h，头颅CT检查排除颅内出血，无身体其他部位活动性出血。静脉溶栓治疗适应症、禁忌症均依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》进行[3]。另选取33例健康体检者作为对照组，其中男20例，女13例，年龄为42～77岁，平均年龄63.68岁。两组研究对象的年龄和性别差异无显著意义。

1.2 方 法

如果管沟底部平直且土壤中基本没有大石块或底部土层没有扰动，就无需平整；如果底部土层被扰动，则采用直径20～50 mm级配碎石块混合沙土和黏土等材料垫平，垫层厚度为150 mm，夯实的密实度应大于90%。应尽可能避免管道表面划伤。

其二，文明冲突论认为矛盾和冲突主要发生在不同文化的国家之间。然而在中国同中南半岛的文化外交中，身处印度文化圈的柬埔寨却表现出积极的配合；而越南虽在历史上深受中华文化的影响，如今在政治经济体制方面也同中国多有相似，却不时采取了限制的行为。

1.2.1 方案及临床疗效评估标准：静脉溶栓治疗参照rt-PA药品使用说明书执行。临床疗效的评价依据美国国立卫生研究院的神经功能缺损量表评分。

选用江西省南丰县1981—2017年地面气象观测数据，主要包括气温、降水、日照，积温，数据来源于江西省气象局；南丰县柑橘产量由南丰县气象局提供。用SPSS软件相关分析方法，将年气象因子、旬气象因子与柑橘产量进行相关性分析，找出与之对应的相关系数显著的气象因子，分析其对南丰县柑橘产量的影响。

1.3 统计学分析:本研究计量资料数据以均数±标准表示，组间均数比较用t检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用方差分析法，所有数据均采用SSPS13.0软件进行处理，P<0.05表示有统计学意义。

2016年第39届国际标准化组织大会，国家主席习近平以“标准是人类文明进步的成果”为题向大会的召开发表贺信。贺信说道“标准是人类文明进步的成果。从中国古代的‘车同轨、书同文’，到现代工业规模化生产，都是标准化的生动实践。伴随着经济全球化深入发展，标准化在便利经贸往来、支撑产业发展、促进科技进步、规范社会治理中的作用日益凸显。标准已成为世界‘通用语言’。世界需要标准协同发展，标准促进世界互联互通。”[7]对于标准是人类文明进步的成果的新内涵论述，给出了标准及标准化概念内涵的新延伸，需要我们深入解读两种成果的关系。

2 结 果

2.1 D-二聚体和Lp(a)水平:静脉溶栓前脑梗死患者血D-二聚体和Lp(a)的水平较正常对照组增高，差异具有统计学意义(P<0.05)，提示脑梗死患者组血浆呈现高凝状态，继发纤溶系统的活跃，而Lp(a)含量的增高，除作为脑梗死的危险因素外，亦说明动脉粥样硬化斑块继发血栓形成和纤维蛋白溶解的激活，见表1。

[6] 赵旭兰,张世阳,赵会颖等.老年急性冠状动脉综合征患者血清胆红素、脂蛋白(a)水平及其冠状动脉病变严重程度关系[J].中国循坏杂志,2010,25(4):267～269.

2.3 脑梗死rt-PA静脉溶栓前、后Lp(a)的动态变化。从表1、表2、图2可以看出，脑梗死静脉溶栓前Lp(a)即处于很高水平，平均为(125.61±6.23)mg/L，rt-PA静脉溶栓后1、2h Lp(a)均明显升高，分别为(162.78±12.61)mg/L、(165.35±14.12)mg/L，上升幅度分别为31.24%和32.61%，从相对变化数值来看，溶栓后1h、2h Lp(a)变化不大。静脉溶栓后24h Lp(a)明显下降，达(132.89±11.67)mg/L，但依然高于静脉溶栓前水平，同溶栓前比较，血Lp(a)上涨了6.18%。说明rt-PA静脉溶栓影响脂质代谢过程。

 

图1 脑梗死患者溶栓过程中血浆D-二聚体的变化

 

图2 脑梗死患者溶栓过程中血Lp(a)的变化

 

表1 脑梗死静脉溶栓前血D-二聚体和Lp(a)的变化

  

组别例数D-二聚体(mg/L)Lp(a)(mg/L)患者组1261.03±0.27*125.61±6.23*对照组330.38±0.0938.72±5.39t5.326.67P0.0360.015

注：*与对照组比较P<0.05

 

表2 脑梗死溶栓前后血浆D二聚体Lp(a)的相对变化(%)

  

检测指标溶栓前溶栓后1h溶栓后2h溶栓后24hD二聚体0*28.12312.26-15.24Lp(a)0*31.2432.616.18

注：相对变化以该指标的绝对变化值占脑梗死溶栓前相应水平值的百分比计算。*与溶栓后1h、2h、24h比较，F=10.12，P=0.028；*与溶栓后1h、2h、24h比较，F=13.78，P=0.017

3 讨 论

研究发现神经细胞对缺血缺氧非常敏感，持续缺血5min神经细胞即出现不可逆损伤[4]。脑梗死病灶周边的缺血半暗带由于膜电位依然存在。如能尽快恢复血供，半暗带中的部分神经元可恢复正常功能。因此，早期通过溶栓治疗挽救缺血半暗带的组织细胞，可缩小梗死面积。本研究通过对脑梗死患者静脉溶栓治疗前、后血浆D二聚体和Lp(a)变化的分析，揭示rt-PA对患者纤溶系统和脂质代谢的影响及其机制。研究发现，D-二聚体是血浆纤维蛋白原交联的产物，其是纤溶酶降解纤维蛋白原所产生，是机体内纤维蛋白溶解的的特异性标记物，是反映纤维蛋白溶解程度最重要的指标之一[5]。生理状态下，机体内凝血和纤溶系统保持动态平衡，脑梗死时患者体内血液呈现高凝状态，凝血酶原活化为凝血酶，同时纤溶系统也被激活，D-二聚体水平即可升高，这与本研究中脑梗死患者静脉溶栓前D-二聚体水平升高一致[6]。提示D-二聚体水平升高，有助于预测脑梗死形成。

另外，本研究发现rt-PA静脉溶栓后1h患者血浆D-二聚体即有较大幅度升高，静脉溶栓后2h血浆D-二聚体升高达到峰值，24h其依然偏高。可能机制是rt-PA能够特异性的激活患者血液中的纤溶酶原转变为纤溶酶，后者与纤维蛋白结合，发挥溶解血栓的作用。溶栓导致胶原纤维暴露，再次激活凝血因子，促进凝血系统的活化，而凝血系统的活化患者自身的纤溶系统。溶栓后24h血浆D-二聚体依然较高。提示相比凝血系统，纤溶系统活性更高，溶栓效果较好，但出血风险增加[7]。因此，脑梗死静脉溶栓时监测血浆D-二聚体意义重大。

【参考文献】

[4] 高晶,郭玉璞,谭静江,等.组织学方法界定脑梗死缺血半暗带的可行性探讨[J].中华神经科杂志,2001,34(2):99～102.

综上所述，脑梗死静脉溶栓前血浆D-二聚体水平和Lp(a)水平均升高，一方面提示脑动脉粥样硬化斑块不稳定、破裂，脑动脉堵塞。另一方面，两者水平的升高对于提示脑梗死后短期预后具有重要的意义。脑梗死rt-PA静脉溶栓后血浆D-二聚体水平和Lp(a)水平均呈现一致性先升后降的趋势，说明脑梗死静脉溶栓后凝血、纤溶系统以及脂质代谢均发生一定的变化，此变化趋势，对于指导静脉溶栓具有一定的意义。

1.2.2 D二聚体和Lp(a)的检测。以静rt-PA脉溶栓前、静脉溶栓后1h、2h、24h为采集静脉血液时间节点，采集的血液统一以-70℃冻存备用。两种物质分别采用全自动血凝分析仪和日立全自动生化分析仪在大连市友谊医院检验中心进行检测。检验人员和仪器均按照质控标准进行严格质量控制。

作为血浆脂蛋白的一种，Lp(a)结构中具有与纤溶酶原高度同源的载脂蛋白A。研究发现，同LDL-C类似，Lp(a)具有促进动脉粥样硬化的作用，同既往研究一致[8]，本研究发现脑梗死静脉溶栓前Lp(a)即处于很高水平，提示高Lp(a)血症为脑梗死的独立危险因素，临床诊治中需积极调整血Lp(a)水平以改善脑梗死预后。

[1] Zlatohlavek L, Zidkova K, Vrablik M, et al. Lipoprotein(a) and its position among other risk factors of atherosderosis[J].Physiol Res, 2008, 57: 777～783.

[5] Lowe GD. How to search for the role and prevalence of defective fibrinolytic states as triggers of myocardial infarction. The haemostasis epidemiologist's view[J]. Ital Heart，2001, 9: 656～657.

[3] 中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J].中华神经科杂志,2015,48(4):246～255.

此外，本研究发现脑梗死rt-PA静脉溶栓后1、2h Lp(a)即明显升高，静脉溶栓后24h Lp(a)较溶栓后1h、2h明显下降，但依然高于静脉溶栓前水平。其可能机制为：Lp(a)中的载脂蛋白A，结构上与纤溶酶原高度相似，可与纤维蛋白原竞争结合[9]，rt-PA、纤溶酶原和Lp(a)相互作用，血Lp(a)水平即明显增高。提示静脉溶栓影响脂质代谢过程。

[2] Chakraborty B, Vishnoi G, Goswami B, et al. Lipoprotein(a), Ferritin, and albumin in acute phase reaction predicts severity and mortality of acute ischemic stroke in north indian patients[J].Stroke Cerebrovasc Dis, 2013, 22(7): e159～e167.

2.2 脑梗死rt-PA静脉溶栓前、后D二聚体的动态演变。从表2、图1可以看出，与治疗前比较，rt-PA静脉溶栓后1h患者血浆D-二聚体即有较大幅度升高，平均达到(1.33±0.17)mg/L，相对变化28.12%，静脉溶栓后2h达到峰值，约为(4.56±0.28)mg/L，变化幅度明显加大，达到312.26%，静脉溶栓后24h血D二聚体相比溶栓后1h、2h，已明显回落，为-15.24%，但依然高于对照组水平，为(0.84±0.31)mg/L，提示rt-PA溶栓作用迅速、有效。

图6可以看出，甲醇含量越高，苦杏仁苷提取得率越大，野黑樱苷提取得率越小。当甲醇含量≥90%时，提取溶液中几乎检测不到野黑樱苷。说明水的存在可能对苦杏仁苷有分解作用，产生分解产物野黑樱苷，所以研究选取甲醇作为提取溶剂，尽量避免降解原料中苦杏仁苷成分。同时对图5中相对保留时间在21.9 min和35.6 min的物质成分进行了分析并确定为其降解产物成分。

[7] Haapaniemi E, Soinne L, Syijala M, et al. Serial changes in fibrinolysis and coagulation activation markers in acute and convalescent phase of ischemic stroke[J].Acta Neural Scand, 2004, 110: 242～247.

[8] Khera AV, Everett BM, Caulfield MP, et al. Lipoprotein(a) concentrations, rosuvastatin therapy, and residual vascular risk：an analysis from the JUPITER Trial (Justification for the use of statins in prevention: an intervention trial evaluating rosuvastatin)[J].Circulation, 2014,129: 635.

《文联》所具有的相对独立性，使得为其撰稿的作者不是固定的人群或者单单的一个流派，而是任何有见解的作家，像鲁迅、矛盾、臧克家、艾明之、徐迟、劳辛等大批作家，他们不仅在政论方面表现出应有的先进性，而且内容对于国民有着很好的引导，表达了正确的见解，传播了新思想和新文化。

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[9] Hoover Plow J, Huang M. Lipoprotein(a) metabolism: potential sites for therapeutic targets[J].Metabolism, 2013, 62: 479～491.