甲帕霉素临床研究进展论文
一般治疗细菌性阴道炎最有效果的是甲硝唑，阴道炎一般阴道放置药物效果最好，所以一般选择甲硝唑泡腾片或是替硝唑栓阴道放置，一般阴道放置药物前海需要应用洗液清洗阴道及外阴。平时也需要注意个人卫生，保持外阴清洁，治疗期间不能性生活，也不能吃辛辣生冷的食物。
你好:细菌性阴道炎通常是由于感染的共厕所的坐便器、浴盆、浴池i坐椅、毛巾，使用不洁卫生纸，性传递也是导致发生的原因之一。主要症状有鱼腥臭味的灰白色的白带，阴道灼热感、瘙痒，白带增多。一般可以采用药物治疗、物理治疗，具体情况需要根据你的实际病情而定，建议你到医院进行检查，对症治疗。l治疗细菌性阴道炎可用雷博士卡波姆妇科凝胶，建议日常生活多注意生活习惯。
细菌性阴道炎其实是一个条件致病菌,在一定环境下生长之后发生的这个阴道炎。所以细菌性阴道炎的治疗也是非常简单的,只要通过用一定的药物,包括甲硝唑或者是奥硝唑之类的药物,对细菌性阴道炎的治疗效果都是非常好的。因为它是一个条件致病菌,所以我们也并不强调说性伴侣的治疗。只是说我们强调这个女性,她要注意性生活的卫生,要保持外阴的这个清洁和干燥,避免因为阴道的菌群失调而导致一个细菌性阴道炎的发生。
1.一般治疗保持外阴清洁、干燥，避免搔抓。不食用辛辣刺激性食品。勤换内裤，用温水洗涤，不可与其他衣物混合洗，避免交叉感染。2.药物治疗（1）甲硝唑 目前认为有可靠疗效，每日2次，连服7天。（2）甲帕霉素（克霉灵） 共用3日。（3）甲砜霉素（喜霉素） 对多种革兰阴性及阳性菌有效，且对厌氧菌生长有良好疗效，也可选用。（4）洁霉素及氨苄青霉素 尚可选用洁霉素及氨苄青霉素。近年来，主张对无症状者不需治疗。3.局部疗法可使用外用药物治疗，如甲硝唑栓，每晚1次，连用7日。4.合并症治疗检出其他病原体者，针对其他病原体用药，避免滥用抗生素。注意全身情况用药，可同时给予支持及免疫疗法，注意药物不良反应。5.性伴侣治疗男性性伴侣同时予以治疗。
青霉素研究进展的论文小结
青霉素是抗菌素的一种，是从青霉菌培养液中提制的药物，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。（图）青霉素发明者、英国科学家弗莱明在他的实验室内青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明。1928年的一天，弗莱明在他的一间简陋的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌。由于盖子没有盖好，他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉菌的学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星—青霉素。医药卫生类(6073bytes)1929年，弗莱明发表了学术论文，报告了他的发现，但当时未引起重视，而且青霉素的提纯问题也还没有解决。1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和物理学家弗罗里对弗莱明的发现大感兴趣。钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍同，弗罗里负责对动物观察试验。至此，青霉素的功效得到了证明。澳大利亚病理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖由于青霉素的发现和大量生产，拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的生命，及时抢救了许多的伤病员。青霉素的出现，当时曾轰动世界。为了表彰这一造福人类的贡献，弗莱明、钱恩、弗罗里于1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。
【青霉素过敏休克机制研究新进展】最近有研究人员发现，白细胞中的嗜碱性粒细胞可引发过敏性休克。这使得研究人员对过敏性休克的发病机制有了进一步了解。过敏性休克是外界某些抗原性物质进入已致敏的肌体后，通过影响免疫机制引起的、在短时间内发生的、一种强烈的多脏器累及症群。所以过敏性休克通常会突然发生且很剧烈，若不及时处理，可危及生命。日前，据日本《每日新闻》报道，东京医科齿科大学教授鸟山一等研究人员从引发慢性过敏反应如特异性皮炎的嗜碱性粒细胞着手，研究过敏性休克。他们选择了一些在青霉素作用下会发生过敏性休克的实验鼠，去除实验鼠的嗜碱性粒细胞后，再给实验鼠注射青霉素，实验鼠就不出现过敏性休克了。他们进一步研究发现，嗜碱性粒细胞表面具有抗体活性的动物蛋白———免疫球蛋白G可以与过敏原相结合，释放出引起过敏症状的血小板活性因子。
对黄曲霉毒素研究进展的论文
[1] Chitinase from a Novel Strain of Serratia marcescens JPP1 for Biocontrol of Aflatoxin: Molecular Characterization and Production Optimization Using Response Surface Methodology. BioMed Research International, Volume 2014, Article ID 482623.(SCI, 排序1) [2] Potential of chitinolytic Serratia marcescens strain JPP1 for biological control of Aspergillus parasiticus and aflatoxin. BioMed Research International, Volume 2013, Article ID 397142.(SCI, 排序1)[3] Diversity of culturable root-associated/endophytic bacteria and their chitinolytic and aflatoxin inhibition activity of peanut plant in China. World J Microbiol Biotechnol, 2013, 29(1): 1-10. (SCI, 排序1)[4] Effect of Cultural Conditions on Chitinase Production from a Biocontrol Bacterium against Aflatoxin. Journal of Harbin Institute of Technology, 2015, 22 (3):82-86. (EI, 排序1) [5] Optimization of nutrients for chitinase production by Serratia marcescens JPP1 against aflatoxin using statistical experimental design. Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 2013, 5(12): 447-449. (EI, 排序1, ),[6] Plackett-Burman design for media nutrients of biocontrol Lysinibacillus xylanilyticus BPM1 against aflatoxin. Applied Mechanics and Materials, 2014, V 522-524: 295-298. (EI, 排序1)[7] Culture media for enhanced chitinase production from Serratia marcescens strain JPP1 and stability of crude enzyme. Advanced Materials Research, 2013, V 726-731: 62-65. (EI, 排序1)[8]Detect the Inhibitive Effect of a Biological-Control Agent against Aflatoxin and Purify the Primary Antagonists. International conference on energy and environment，Shenzhen, 2011: 524-527. (国际会议, 排序1)[9] 产脂肪酶深海细菌的筛选鉴定及酶学性质研究. 生物技术进展, 2015, 5(3): 246-249. (核心, 排序1)[10] HPLC分离黄曲霉毒素生防微生物的拮抗物及拮抗效果检测. 食品科技，2011，36 (8): 32-34. (核心, 排序1)[11]利用拮抗物生物防治花生中黄曲霉毒素的研究进展.食品科技, 2010，35 (10): 47-51. (核心, 排序1)[12] SPR生物传感器在食品安全领域的应用研究.传感器与微系统, 2007，26(05): 12-14. (核心, 排序1)[13]SPR生物传感器快速检测沙门氏菌研究初探.食品科技,2007, 9(191): 192-195. (核心, 排序1)[14]南大西洋深海水体中可培养微生物的多样性及应用潜力评估. 第六届全国微生物资源学术暨国家微生物资源平台运行服务研讨会论文集，厦门，2014年11月28-30日.(学术会议,排序1)
俗话说“病从口入”，营养与肿瘤的发病及预防关系密切，目前肿瘤的发病原因虽然仍未完全阐明,但研究表明, 约有1/3的肿瘤发病与营养因素有关。美国科学院饮食营养与癌症委员会也指出，大多数癌症的发生与生活方式和饮食习惯有关。
中医经典《素问》中说:“美其食，任其服，乐其俗”。这是说 养生 达到的第一个状态就是要“美其食”，饮食在中医的 养生 学上有重要地位。中医关于饮食对肿瘤的影响，也有这样的论述，“过餐五味，鱼腥乳酪，强食生冷果菜，停蓄胃脘，久则积结为症瘕”。
结合中医经典和现代医学观点，生活中的膳食因素被认为是肿瘤发生的主要风险因素之一。接下来，谈一谈我们饮食中可能存在的致癌物。
1g酒精可以产生7kcal能量, 过多的摄入酒精可以导致能量摄入超标, 从而使肥胖相关肿瘤的发病风险增高。越来越多的相关研究表明，大量饮酒将增加肿瘤的罹患风险，包括肝癌、结直肠癌、胃癌及食管癌等。
世界卫生组织的国际癌症研究中心在2003年8月7日认定槟榔为一级致癌物。咀嚼槟榔与口腔癌有关联,口腔癌的发病风险随嚼槟榔年份和量的增加而增加。
黄曲霉毒素广泛分布在发霉的粮食及其制品中,特别是淀粉含量高的食物里，包括霉变的花生、玉米，变质的米饭和坚果等。黄曲霉素是毒性和致癌性最强的天然污染物,被划定为一级致癌物,可引起人和啮齿类、鱼类、鸟类等多种动物的肝癌发生。
腌制品中含有大量的亚硝酸盐，硝酸盐及亚硝酸盐的摄入量也是增加消化道肿瘤罹患风险的因素之一，尤其与胃癌密切相关。腌制品和高盐的摄入，均被研究证实是增加胃癌罹患风险的重要因素。在食管癌高发人群中，硝酸盐及亚硝酸盐的摄入水平显著高于正常人群。
除了日常食物中的致癌物，人们的生活也存有错误的习惯，这其中包括热量摄入过多引起肥胖，膳食结构不合理，不良的进食习惯以及不当的烹调方式等。因而， 健康 养生 要注意丰富合理的膳食搭配。
相较普通人群，肿瘤患者更要注意保持营养均衡。2020年由中国营养学会肿瘤营养管理分会牵头发布的《中国肿瘤患者营养膳食白皮书（2020-2021）》显示，我国恶性肿瘤患者中重度营养不良发生率达到58%。肿瘤及各种相关治疗几乎都会在不同程度上对患者的进食情况带来影响，包括厌食、恶心、便秘等。体重是反映肿瘤患者营养状况的重要指标。《白皮书》显示，近三分之一的患者在近三月内出现体重减轻，其中超过一半的患者体重减少比例超过原体重的5%以上。
营养不良将会给肿瘤患者带来一系列的不良后果，包括治疗效果的降低，治疗费用的增加，以及患者生活质量的下降。具体来说，治疗方面，营养不良会使得抗癌治疗的耐受性降低，对治疗的反应和效率降低，治疗中断率增加，住院时间延长；患者方面，营养不良会导致患者体重下降，活动能力下降，可能部分的患者会伴有焦虑、抑郁状态。
癌症患者的病情往往较严重，所以人们在食品的选择上也会更谨慎，病人与家属常常在网上搜索饮食的注意事项，这其中可能会存在一些困惑和误区。下一次我们聊一聊肿瘤治疗期间患者们关心的营养问题，辨别互联网上真假信息，合理的 健康 饮食。
参考文献：
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[3]邵丹丹,王红晓,闵军霞,王福俤.膳食因素与消化道肿瘤关系的研究进展[J].基因组学与应用生物学,2016,35(05):1101-1107.
[4]胡依娜,李红艳,邹艳辉.咀嚼槟榔与口腔癌风险的Meta分析[J].湖南中医药大学学报,2019,39(10):1227-1232.
[5]王清兰,陶艳艳,刘成海.黄曲霉毒素体内吸收与代谢的干预措施研究进展[J].肿瘤,2007(05):415-418.
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乳腺癌国际临床研究进展论文
免疫治疗是重要方向。
乳腺癌是严重威胁妇女生命的常见恶性肿瘤，近年来其发病率呈逐年上升趋势，在某些大成市中已占妇女恶性肿瘤的首位［1］. 早期诊断与治疗，早期发现复发与转移，对乳腺癌的预后有重要意义. 肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）可见于乳腺癌组织细胞表面，细胞表面糖蛋白（CA153）是目前乳腺癌的首选肿瘤标志物. 本研究应用放射免疫分析方法检测CEA和CA153在乳腺癌中的表达，探讨两者在乳腺癌发生发展中的作用，为乳腺癌的临床诊断和治疗提供一个辅助手段. 1对象和方法 对象随机收集吉林省人民医院2006年间原发性乳腺癌40例，均行改良乳腺癌根治术，并经病理诊断. 其中乳腺浸润性导管癌20例，乳腺小叶癌15例，髓样癌5例，全部为女性，年龄23~78(平均49)岁. 对照组：乳腺良性疾病20例，其中经病理诊断为小叶增生8例，乳腺纤维腺瘤12例，亦全部为女性，年龄16~72(平均47)岁. 两组病例术前均未行放化疗. 年龄经检验(P>). 方法采集患者空腹静脉血3 mL尽快分离血清，置-80℃冰冻保存待检，用放射免疫分析方法检测血清中CEA和CA153含量，血清CEA试剂盒由潍坊三维生物工程集团有限公司生产，CEA血清正常参考值为15 μg/L, CA153检测亦采用放射免疫分析法(IRMA)，血清CA153试剂盒由Centocor公司生产，正常值20 U/mL，按说明书操作. 结果判断： 以试剂盒给定的阳性界值，CEA为15 μg/L. CA153为20 U/mL，高于正常值为阳性. 组织学分级： 采用BloomRichardson系统Nottingham改良方案［2］，将分化程度从高到低分为Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ级. CEA和CA153联检中如果有一项为阳性者即为阳性病例. 统计学处理： 计量数据以x±s表示，组间比较采用t检验；两组阳性率之间用χ2检验. 2结果 乳腺癌组和对照组CEA和CA153表达的比较乳腺癌组CEA 的血清含量及阳性率分别为(±) μg/L和，对照组CEA含量及阳性率分别为(±) μg/L和0. 乳腺癌组CA153的血清含量及阳性率分别为(±) U/mL和，对照组中，乳腺小叶增生有1例呈阳性，但其血清值小于 U/mL，其余均小于参考值，乳腺癌组和对照组此两项指标比较均有统计学意义（P<)，表1. 乳腺癌患者血清中CEA和CA153表达与组织学分级，肿瘤大小及腋窝淋巴结转移的关系见表1乳腺癌Ⅲ级分化组CEA和CA153含量及阳性率均高于Ⅰ级分化组(P<)，肿瘤>5 cm组的CEA和CA153含量高于2~5cm组和<2 cm组(P<)，淋巴结转移组CEA和CA153含量及阳性率高于无转移组(P<). 表1乳腺癌患者血清CEA和CA153表达与组织学分级、肿瘤大小及腋窝淋巴结转移的关系 略 乳腺癌患者血清中CEA表达与CA153表达的关系乳腺癌患者血清中CEA阳性组CA153含量高于CEA阴性组(P<)，CEA阳性组的CA153阳性率亦高于CEA阴性组(P<)，表2. 表2乳腺癌患者血清中CEA表达与CA153表达的关系 略 3讨论 肿瘤标志物目前日益广泛应用于肿瘤的诊断，临床监测，判断疗效及愈后等方面. 乳腺癌肿瘤标志物中以CEA和CA153使用的较为广泛［3］. CEA是一种非特异性肿瘤标志物，属于肿瘤细胞表面的结构抗原，是一种具有人类胚胎抗原特异决定族的酸性糖蛋白，是从腺癌和胚胎结肠粘膜组织中分离的辅助诊断指标［4］，但其特异性较差，除结肠癌外，还可见于乳腺癌，胰腺癌，肺癌等，可作为肿瘤普查筛选的指标之一. 肿瘤相关抗原CA153最早发现于乳腺癌细胞，是位于细胞膜上的一种分子量较大的粘液样糖蛋白，相对分子质量300~450 ku，包括一个膜区，一个细胞内区和一个富含糖基的细胞外区，由抗人乳脂球膜抗体115D8和DF3所识别，存在于多种腺癌内，如乳腺癌，肺癌，卵巢癌及胰腺癌［5］，当细胞癌变时，由于糖基转化酶被激活，引起细胞膜上蛋白酶和唾液酸酶活性增高，细胞骨架破坏，CA糖类抗原增多并从癌细胞膜上分离出来［6］，向血液中释放，可作为肿瘤标志物应用于肿瘤的辅助诊断，疗效监测和转移复发的判定，当乳腺癌发生肝转移，尤其是骨转移时CA153含量会显著升高，阳性率可达100%［7］，EssmannSeboth等［8］曾报道有CA153检测比临床及影像检查早48 mo发现乳腺癌转移复发的病例，因此它对乳腺癌的动态追踪、判断复发转移有一定价值. 本研究结果表明，CEA和CA153与乳腺癌的发生、发展以及转移有一定相关性，联合检测这些指标对乳腺癌的早期诊断和愈后判断有一定临床意义. 【参考文献】 ［1］ 张天泽，徐光炜主编，肿瘤学［M］. 天津： 天津科学技术出版社，1996:. ［2］ Page DL, Ellis IO, Elston CW. Histologic grading of breast cancerLets doit (editorial)［J］. Am J Clin Pathol, 1995,103:123. ［3］ 孙龙安，李龙，林钢主编. 医学特种检验与实验室诊断［M］. 北京： 人民军医出版社：2001:153. ［4］ , Haglund C, Ruberts PJ. Comperison of a new tumor marker CA242 with CA191CA50 and Carcinoembryorni cantigen (CEA) Indigertive tract disease ［J］. Br J Cancer, 1991,63(4):636-640. ［5］ 万文徽,李吉友. 肿瘤标志的临床应用［J］. 中华医学检验杂志, 1997,20(1):49. ［6］ Haglund C, Lundin J, Kuusela D, et al. Ca242 a new tumor marker for pancreatic cancer［J］.Br J Cancer,1994,70:487. ［7］ 陈智周，范振符，杨剑,等. 肿瘤标记物CA153的免疫放射分析及临床应用［J］. 中华肿瘤杂志，1998，20（2）：125. ［8］ EssmannSeboth D, Fuchs I, Jakesz R, et al. CA153 in the post operative follow up of breast cancer patients. In: Klapdor R, tumor diagnosis: application, clinical relevance, research trends［M］. New York: W Zuckschwerdt Verlag, 1994:158-159.
1.乳腺癌手术的演变，原于治疗观念的转变与更新。基础理论的研究的进展，使人民对乳腺癌生物学特性的认识深入，新的观念：乳腺癌是一种全身性疾病，取代了乳腺癌是局部疾病的概念。大量的有代表性的临床随机实验结果的出现，乳腺钼靶摄影和乳腺“B”超的应用，肿瘤知识的宣传与普及，放疗设备和技术的完善与成熟，新的化疗及内分泌药物的问世和优选方案的应用，以及人们对乳腺癌术后生活质量及形体美容需求的加强，促进了乳腺癌治疗水平的提高，全身性综合治疗、化疗与生活质量兼顾的新观念取代了“局部根治”的旧观念，形成了局部与全身治疗并重的治疗模式。医疗实践证明：综合治疗在不影响生存率和复发率的前提下，缩小了手术范围，改善了形体效果，保持了上肢功能，提高了生活质量。2.综合治疗是乳腺癌治疗的方向，外科“单打一”的状况已成为过去，片面宣扬外科手术的作用和一味崇拜“一把刀主义”的思想都是错误的。临床实验显示：乳腺癌术后辅助治疗能减少1/3的病例复发，降低10年死亡率1/6~1/5。早期乳腺癌保乳手术加放、化疗的综合治疗，无论在局部和区域控制率方面，还是在长期生存率方面，均与根治术和改良术相同，但提高了患者的生活质量。综合治疗中应避免出现医生持“各自为政”的陈旧观念。外科、放疗科、化疗科、病理科医生要重视总体治疗计划的合理设计和各疗法间的有机配合，团结协作，以保证综合治疗的成功。3.规范化疗是乳腺癌治疗成败的关键，在我国应大力提倡和加强。欧美国家各期乳腺癌都有相应的综合治疗指导原则（Guid line）。规范化方案的提出是建立在“循证医学”基础上的。我国乳腺癌的治疗水平落后于欧美国家，原因之一就是不规范。治疗方法极不一致，治疗效果差异较大，国外摒弃的手术国内还有人做，国外普及的技术国内仅少数医院开展。乳腺癌治疗的规范与社会经济状况、国家医疗设施、种族等因素密切相关。保乳手术在欧美国家是早期乳腺癌的首选术式，但在美国乡村，由于一些病人不能完成所有的常规治疗，外科医生并没有按照NSABP提出的保乳治疗原则，而倾向行全乳房切除。Paik等在21届圣安东尼奥国际乳腺癌会议和第3届亚洲乳腺癌会议上分别报道了朝鲜妇女乳腺癌行保乳治疗的疗效优于欧美同期乳腺癌保乳治疗组。亚洲妇女乳腺癌是否具有不同于西方妇女的特点有待研究。保乳手术需要较高的医疗技术、放疗设备和治疗费用，在我国一些条件不具备的医院不要勉强开展。总之，乳腺癌治疗的规范化不能完全照搬欧美国家的治疗模式，而应结合我国医疗资源和需求制定相应的治疗规范。至今为止没有一种手术能适用于各期、各部位的乳腺癌。所以在强调规范化治疗同时，还要遵循个体化的治疗原则。乳腺癌患者在外科医生的指导下，从不同治疗方案中选择最理想的方案，多学科组成的综合治疗组将在乳腺癌个体化治疗中发挥重要的作用。4.预见未来一段时间，乳腺癌的治疗将出现几种手术并存，治愈与生活质量兼顾的个体化综合治疗模式。保乳手术加前哨淋巴结活检已成为欧美国家治疗早期乳腺癌的首选术式，在我国由于放疗设备和技术尚不普及，仅在少数医院开展，但将成为今后的发展趋势。改良根治术在我国仍占主导地位，但终究会被保乳手术所取代。即刻乳房重建的完全性已得到肯定，并不影响乳腺癌患者的预后和随访，在有条件的医院病人需求的情况下，也将有它的发展空间。手术可以提高乳腺癌治疗局部和区域控制率，减少复发率。新辅助化疗、放疗、巩固化疗、内分泌治疗和生物治疗，可进一步减少复发和死亡，提高生存率。乳腺癌外科将在综合治疗中不断寻求自己的位置和价值，与时俱进。临床预后指标和肿瘤标志物的检测，有助于确定辅助治疗的力度。5.日本正在研究更趋向于人性化的乳腺微创手术，即将大的癌性肿瘤通过放疗、化疗缩小后，再施行保乳手术或更小的手术，这些微创治疗会提高人们的生活质量，英国也报道用纤维内镜行乳腺癌切除的病例，这给我们带来了极大的振奋和鼓舞，微创手术的不断发展，势必导致一场轰轰烈烈的技术革命。
肿瘤基础与临床研究进展论文
1.传统抗肿瘤药物[2]根据目前临床上使用的抗肿瘤药物的作用机理，可以大致将其分为四类：直接作用于 DNA，破坏其结构和功能的药物；干扰 DNA 合成的药物；抗有丝分裂的药物；基于肿瘤生物学机制的药物。 直接作用于 DNA 的药物 烷化剂类作用机制。 从有机化学的角度看，烷化剂和 DNA 之间的反应，实质是亲核取代反应。 烷化剂上有较好的离去集团，能在体内形成缺电子的活泼中间体或其他具有活泼亲电性集团的化合物 ，DNA 中含有富电子的集团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)，在和 DNA 反 应时，烷化剂或通过生成正碳离子的途径与 DNA 发生 SN2 反应，或直接和 DNA 按 SN1 的方式进行烷基化，从而影响或破坏 DNA 的结构和功能，使 DNA 在细胞增殖过程中不能发挥作用。 金属铂络合物作用机制。 顺铂络合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物在体内与 DNA 的两个鸟嘌呤碱基 N7 位络合成一个封闭的五元螯合环， 从而破坏了两条多聚核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了 DNA 的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。 反式铂络合物则无此作用。 博来霉素类作用机制。 博来霉素类抗肿瘤药物是一种天然存在的糖肽类抗肿瘤抗生素，它直接作用于肿瘤细胞的 DNA，使 DNA 链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。 干扰 DNA 合成的药物 作用机制干扰 DNA 合成的药物又称为抗代谢抗肿瘤药物，通过抑制 DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷代谢途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制，导致肿瘤细胞死亡。 药物分类叶酸拮抗物、嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物 抗有丝分裂的药物作用机制：药物干扰细胞周期的有丝分裂阶段 （M 期）， 抑制细胞分裂和增殖。 在有丝分裂的中期细胞质中形成纺锤体，复制后的染色体排列在中间的赤道板上，到有丝分裂的后期，这两套染色体靠纺锤体中的微管及马达蛋白的相互作用向两极的中心体移动。 抗有丝分裂药物作用于细胞中的微管，从而阻止了染色体向两极中心体的移动，抑制肿瘤细胞的分裂和增殖[3]。有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的亲和力，这些抑制剂大多数是从高等植物提取的天然产物及衍生物。2.新型抗肿瘤药物传统抗肿瘤药物都是通过影响 DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥作用的，这些肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大。 人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径，产生了一些新的高选择性药物。药物分类及作用机制：靶向药物。 从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看，可将其分为三个层次：第一层次：把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。第二个层次：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。如利用瘤细胞抗原性质的差异，制备单克隆抗体(单抗[4])与毒素、核素或抗癌物的偶联物，定向地积聚在肿瘤细胞上，进行杀伤，效果较好[6]。第三个层次：分子靶向，利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性， 将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。血管抑制剂药物的发展。 肿瘤生长必须有足够的血液供应，在癌发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件[3]。 新的血管生成涉及到多种环节， 例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调节 因 子 参 与 ， 包 括 纤 维 生 成 因 子 (FGF)、 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管生成素(Angiogenin)及转化生长因子(TGF)。 它们能促进新生血管的生成，使 DNA 合成增加。 另有一些调节因子能抑制血管内皮的生长，如血管抑素、 内皮抑素、干扰素 α 和干扰素 γ 等。 针对上述不同的环节及有关靶点，已研发出多种血管生成抑制剂，例如对金属蛋白酶有抑制作用的 Marimastat，抑制血管内皮生长的内皮抑素 Endostatin，抑制整合蛋白识别的 Vitaxin 抗体及非特异性抑制剂反应停等。 此类新药进入临床试用的已有数十种，对多种肿瘤及肿瘤转移显示出治疗效果，它们与常用抗癌药合用时能提高疗效，但其确切疗效仍需临床验证的最后报告。3.抗肿瘤药物的发展前景 靶向抗肿瘤药物将继续不断发展（多药耐药）逆转剂MDR（耐药性）是导致肿瘤化疗失败的最重要的原因，是肿瘤化疗的一大难点，因此寻找发展 MDR（多药耐药）逆转剂是非常必要的，或者加用两种或更多种抗肿瘤靶向药物可能会进一步提高传统细胞毒化疗方案的抗肿瘤效果[4]。 抗肿瘤转移药物临床诊断的肿瘤患者大约有 50%以上的已经发生了转移，而大部分癌症患者最后都死于转移，因此研究开发抗肿瘤转移药，如肿瘤转移多肽抑制剂、肿瘤细胞水解酶抑制剂也是必须的。 吕彦恩等人通过对 IL-2 基因修饰的细胞毒 T 淋巴细胞抗肿瘤效应的研究得出如下结论：IL-2 基因转染的 CTL 过继回输，可直接杀伤和诱导激活机体特异性抗肿瘤免疫反应，使体内抗肿瘤效果显著增强，有效抑制实验性肺转移瘤的生长[5]。 基因治疗2002 年 10 月 7 日诺贝尔生理、医学奖授予的发现项目是：“细胞程序性死亡”是由基因控制的。 这项发现使得人们认识到，随着基因导入系统、基因表达的可控性的深入研究以及更好更多的治疗基因的发现，人们可以通过导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌等来治疗癌症[3]。 基因治疗将会成为综合治疗恶性肿瘤一种极为有效的方法。4.总结传统抗肿瘤药物虽然作用比较强，但是特异性较差，毒副作用较大， 因此， 它在今后的抗肿瘤药物市场中所占比列将会日益下降；同时，具有靶向功能的抗肿瘤药物在今后很长一段时间内将占据市场很大的份额；而基因治疗手段还需要进一步研究。
摘要： 肿瘤是目前威胁人类健康的重要因素。靶向肿瘤的新药与肿瘤免疫新疗法的研发如火如荼，这些研究为攻克肿瘤带来了全新的希望。但受限于患者作为研究对象的不可操控性，而实验动物与人差异巨大，目前从基础到临床的转化效率极低，肿瘤类器官的兴起为转化医学提供了全新的技术平台。从最初单个肿瘤样本类器官的成功构建，到现在建立了大规模的肿瘤类器官库，肿瘤类器官研究已经成为肿瘤基础和临床研究中的重要工具，尤其在结合基因修饰技术的基础上，对揭示肿瘤发生发展的机制、快速评估肿瘤药物与免疫细胞的治疗效果意义重大。 关键词： 肿瘤；类器官；基因修饰；新药研发；免疫疗法；临床转化 抗生素和疫苗发现以前，传染性疾病曾肆虐全球，是人类健康的头号杀手。而现今，非传染性疾病已成为健康问题的主要影响因素，其中，肿瘤更是首要致死原因。最新统计学数据预测，2018年将有超过1800万新增肿瘤病例，960万肿瘤死亡病例[1]，肿瘤所造成的巨大经济、社会负担毋庸置疑。 人类与肿瘤的斗争历史源远流长。从希波克拉底时代开始，就有对肿瘤的描述性研究，包括其生长形态、表面溃烂的形成与否等等，肿瘤（carcinoma/carcinos）在希腊语是螃蟹（crab）的意思，由此，罗马医生将carcinoma/carcinos翻译为cancer，成为癌症的最初定义。近年来，随着理论和技术的飞速发展，包括“肿瘤是不可愈合的创口”、“种子与土壤学说”、“肿瘤免疫互作四部曲”、“肿瘤放射化学药物疗法”、“肿瘤免疫治疗”等，我们对肿瘤的认识日渐深入，部分肿瘤甚至已经有了完全治愈的方法。但目前对绝大多数肿瘤，我们一方面没有有效的预防和监测手段，另一方面可以选择的治疗策略极其有限。因此，对肿瘤的研究一直是生物医药领域的核心热点。有意思的是，每年肿瘤相关研究的学术论文发表量数以万计，绝大多数肿瘤在实验室已经得到了成百上千次治愈，但能真正转化到临床应用的治疗方案却极少。美国食品与药品监管局统计发现，临床前研究具有治疗作用的新药进入临床试验后，85%在早期就被证明没有效果，而那些成功通过三期临床试验的药物，只有一半能被FDA批准进入临床应用[2]。目前肿瘤新药研究的主要工具是体外培养的肿瘤细胞和啮齿类动物（主要是小鼠）上建立的肿瘤模型，但越来越多的证据表明，小鼠与人在疾病过程中的变化及其对药物的反应性存在一定的差异[3]。此外，小鼠模型通常只能模拟人类疾病的一个阶段，无法从病因、时间和进展速度等方面再现人肿瘤发生发展的全过程，在此基础上开发的肿瘤治疗方案，并不能预测其临床应用的有效性。更重要的是，实验小鼠基因背景、生长环境、致病因素和用药处理均非常单一，自然无法应对临床多种多样肿瘤病人的复杂情况。 动物模型的局限性促使人们转向直接研究肿瘤病人标本，常用的人源肿瘤模型包括人来源肿瘤细胞系培养和免疫缺陷动物人源肿瘤组织异种移植。肿瘤细胞培养的确提供了研究特定患者肿瘤细胞特性及其对药物敏感性的机会，但并非所有肿瘤均能成功体外扩增，另外，体外单一肿瘤细胞培养使其丧失了与肿瘤微环境中其他组分的相互作用，而肿瘤微环境对肿瘤的发生发展以及对药物的反应性决定至关重要。同样，人源肿瘤组织异种移植至免疫缺陷小鼠中也存在类似的问题，一方面移植成功率较低，另一方面免疫缺陷小鼠形成的肿瘤微环境与患者体内环境相差较大，可能导致肿瘤组织发生小鼠样进化[4]。 1 类器官在肿瘤研究中的发展 近年来，组织器官3D培养技术发展迅猛。2009年，Hans Clevers实验室将单个LGR5+小肠干细胞种植于含有R-spondin1、EGF、BMP抑制剂等干细胞维持因子的基质胶中，发现干细胞增殖分化，形成了具有增殖隐窝和高分化绒毛的类小肠结构[5]。随后，该实验室在小鼠小肠干细胞成类器官技术的基础上，进一步加入Wnt3A nicotinamide、Alk抑制剂及p38抑制剂，实现了人结直肠肿瘤类器官培养[6]。同年，Eduard Batlle实验室分离出人大肠EPHB2高表达干细胞，并在体外3D培养中使单个细胞分化成为具有维持长期自我更新和多向分化潜能的大肠隐窝结构[7]。随后，包括前列腺[8, 9]、味蕾[10]、食管[11]、输卵管[12]、肝脏[13]、胰腺[14]、胃[15]、唾液腺[16]和乳腺[17]等在内的多个器官均成功在体外获得正常组织或肿瘤的类器官（图一）。由此可见，利用目前对肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用机制的认识，从肿瘤病人样本出发，通过加入多种细胞因子或小分子抑制剂，构建出患者特异性的肿瘤类器官，用于新药筛选和药物敏感性研究是可行的。 相比于传统2D培养和肿瘤组织异种移植，肿瘤类器官一方面构建成功率明显增高，且可长期低成本快速培养，便于基因修饰和大规模药物筛选等；另一方面，3D培养保留了肿瘤的组织特性，在研究过程中不会丢失肿瘤微环境的影响作用，为肿瘤药物研发提供更真实的环境。目前已经成功构建出包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等在内多种组织的肿瘤类器官。常用的肿瘤类器官构建技术有两类，一种是通过诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化而来，另一种是直接来源于肿瘤组织。iPSCs来源的肿瘤类器官构建成功与否很大程度上依赖于肿瘤类型，操作更复杂，由此导致构建效率较低。此外，依靠iPSCs分化获得的肿瘤类器官也会丢失肿瘤微环境的复杂性。因此，直接通过肿瘤组织培养或干细胞分化，辅以细胞因子、肿瘤基质等补充，是肿瘤类器官研究的发展趋势。 肿瘤类器官对源肿瘤组织异质性的保存是类器官研究的核心基础。研究发现，肿瘤组织体外类器官培养可以获得大量不同特性的肿瘤类器官，单个类器官分析结果也表明同一肿瘤来源的类器官的异质性[18]。与此同时，组织化学分析发现肿瘤类器官内部即存在与源肿瘤相似的组织结构，通过原位DNA分析进一步证实类器官中同样存在源肿瘤相同的基因突变位点[18]。由此可见，肿瘤类器官在基因、转录、代谢、细胞和组织学上均较高水平地重现了其来源肿瘤的多样性和复杂性。更重要的是，体外培养过程对肿瘤类器官不会呈现明显均一化[19, 20]。但也有研究利用荧光标记不同突变体实验发现，大肠癌肿瘤类器官体外培养30-40天后，类器官会被某一种荧光标记的细胞主导，意味着培养过程中的确出现了特定突变体细胞优势生存的现象[21]。但这一现象并非体外类器官培养所独有，在体肿瘤中各类突变体也非均匀分布。由此说明肿瘤类器官确实在很大程度上模拟了在体肿瘤的各方面特性，是目前肿瘤基础研究和临床应用之间相互转换跨越的桥梁。 2 类器官在肿瘤发生发展机制研究中的应用 肿瘤的发生初始于细胞基因突变的累积，大量临床数据和实验室结果都显示正常个体内即存在大量的突变，且这些突变与年龄、生存环境、生活方式等均有一定的相关性，但并非所有的突变都会诱发肿瘤，不同组织对突变的耐受程度也不同。虽然已经有许多细胞和动物实验阐明从突变到肿瘤生成的关键因素和决定机制，由于无法监测和干预人体内肿瘤发展最初期的过程，目前对人体内肿瘤发生发展的认识还非常粗浅。类器官培养技术的兴起，为研究人体正常组织向肿瘤组织转变的过程提供了可能。 统计预测发现高达五分之一的肿瘤与感染相关[22]，虽然从感染到肿瘤的发展过程已有研究加以证明，但具体发生机制，尤其在人体内是如何进展的尚不明确。将病原体与健康组织类器官共培养，观察在感染情况下健康组织的突变起始和累积过程，评估感染作为肿瘤危险因子的相关性。如胃类器官可作为研究幽门螺旋杆菌在胃癌发生中作用机制的载体，精细观察幽门螺旋杆菌在胃上皮细胞的定植和克隆，及其对胃上皮细胞在基因、转录和蛋白水平的影响。结果显示在幽门螺杆菌注入能引起胃类器官发生强烈的炎症反应[23]，而慢性炎症与肿瘤发生有着密不可分的联系。此外，沙门氏杆菌与胆囊癌、人乳头状瘤病毒与宫颈癌、乙型肝炎病毒与肝癌等等，均可利用相应组织的类器官，研究病原体与宿主细胞之间的相互作用及致瘤机制。由于感染诱发肿瘤往往是一个长期慢性的过程，且伴随炎症的发生，因此，一方面类器官的长期稳定培养是前期基础，另一方面，在上皮细胞构建的类器官基础上，引入免疫系统和组织基质也是类器官应用的重要需求。 除了感染，肿瘤危险因素还包括年龄、家族史、物理化学诱变因素等，而这些因素诱导的突变累积是一个长期存在的过程。通过分析比较不同年龄供体来源、不同组织类器官中的突变体发现，体内的确以平均每年新增40个突变位点的速度在累积，且不同组织间突变模式相差较大，这可能是由于不同组织中细胞更新增殖水平相差较大，而细胞快速增殖过程中DNA复制为基因突变创造了先决条件[24]。值得注意的是，同一组织不同个体间突变频率和范围差异均较小，在一定程度上解释了肿瘤发生与年龄的相关性[24]。但不同个体间肿瘤发生的类型、进展速度等各不相同，因此，突变频率和突变模式并非决定肿瘤发生发展的唯一因素，而在肿瘤已经发生之后，突变累积和筛选已经完成，无法追踪到最初始的突变特性。在类器官培养健康组织的基础上，利用各种诱变因子诱导健康组织向肿瘤转化，将极大地加速对肿瘤发生过程的研究。 不管是感染、物理化学诱变剂或是年龄增长导致肿瘤发生，最终都是由于基因突变发生和累加导致正常细胞癌变。因此，结合类器官培养和基因修饰技术可以快速建立肿瘤体外模型，研究肿瘤的发生发展过程。Drost实验室第一次在正常大肠类器官中通过CRISPR技术引入常见的大肠癌突变基因，如APC、TP53、KRAS和SMAD4，研究不同突变体在初始阶段对肿瘤发生的影响[25]。结果显示，突变后的肠类器官生长不依赖于肠干细胞生长维持因子EGF、WNT、R-spondin 1和noggin等，与此同时，他们还发现APC和TP53的突变是导致染色体不稳定和形成多倍体的关键因素[25]。将基因修饰后的肿瘤类器官皮下移植至免疫缺陷小鼠可以存活，但不会发生转移。而如果将上述诱导的肠癌类器官移植在小鼠盲肠，肿瘤会向肝脏和肺部转移[26, 27]。这一现象说明肿瘤转移需要特定组织微环境的支持，也提示虽然肠癌类器官的生长不依赖于肠干细胞维持因子，这些因子在肿瘤转移过程中必不可少。 肿瘤类器官以其特性模拟人肿瘤组织、可大规模长期稳定培养、容易基因修饰、处理因素可控和表型观察便捷的特性，成为肿瘤基础研究中替代人而又超越实验动物的有力工具。此外，肿瘤类器官作为体外培养体系，非常利于结合最新技术如基因修饰、单细胞分析、高分辨率电子/光学影像等联合应用，将突破肿瘤研究完全依赖于动物实验的时间、技术瓶颈。 3 类器官在肿瘤治疗策略研究的应用 肿瘤治疗是目前生物医学领域最大、最急迫的难题之一。一方面实验室研究越来越多，另一方面新药临床转化效率却依然低下。类器官培养为肿瘤药物快速有效研发提供了新的技术平台。有研究认为肿瘤类器官敏感的药物超过80%的可能性对应的肿瘤患者对该药也敏感，而在肿瘤类器官上无治疗效果的化疗药物对该肿瘤患者也无效。 随着类器官培养技术的迅速发展，越来越多的实验室和医院开始有意识地采集肿瘤类器官及其对应的健康组织类器官，并运用合适的冻存传代方法进行大规模保存，形成类器官库。根据患者信息、组织来源、基因表型等多个方面对类器官进行归类，使之成为公共的肿瘤研究资源，用于评测抗肿瘤药物的肿瘤杀伤效果和正常组织毒副作用。最早于2011年Masahiro Inoue实验室尝试大规模采集肿瘤组织体外成球培养保存[28]，但这一培养方法无法实现正常组织的长期保存。2015年，Hans Clevers团队第一次成功构建了20个结直肠癌患者来源的肿瘤与对应正常组织类器官库[18]。利用这些类器官样本，他们发现只有WNT 拮抗剂泛素连接酶RNF43突变的肿瘤类器官表现出对WNT分泌抑制剂的敏感性[18]。同时，结合类器官的突变表型和药物筛选，他们一方面验证了已知的突变体与特定药物的相关性，另一方面还发现了多个对肿瘤具有杀伤作用的化学药物。此外，由于正常组织类器官对照的存在，在验证药物肿瘤杀伤作用的同时，也能评估其对正常组织的毒副作用，最终选择出肿瘤杀伤强、毒副作用小的化疗药物用于临床。更重要的是，这一类器官库除了用于药物筛选，还被其他项目利用，从基因组和蛋白组学对不同个体肿瘤类器官与正常组织类器官进行对比分析[29]，实现对患者肿瘤状态的精准评估，为肿瘤的个性化治疗提供参考信息。目前已有包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等在内的多个组织肿瘤类器官库，尤其是结直肠癌与乳腺癌，类器官库中患者数目已达到上百个，为肿瘤新药大规模筛选和临床前研究奠定了基础。 借助于肿瘤类器官与对应健康组织类器官库的建立，同时基于肿瘤类器官对药物肿瘤杀伤效果预测的准确性，可以在制定肿瘤患者治疗策略前，一方面通过检测肿瘤类器官的突变体类型，确定可能起作用的候选药；另一方面利用肿瘤类器官对药物进行筛选，获得在类器官上对肿瘤有杀伤作用而对健康组织毒副作用较小的药物，应用于临床，真正实现肿瘤的个体化治疗。这一策略不仅适用于化疗药物的选择，更有利于免疫疗法的有效性评估。与化疗药物的普遍性杀伤不同，免疫疗法具有较高的特异性，更需要直接来源于患者的样本进行临床前检测。利用肿瘤类器官与免疫细胞共培养，可以快速有效地检测免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现特定T细胞亚群与乳腺癌肿瘤类器官共培养后，可以显著性杀伤三阴性乳腺癌细胞[30]。最近，Emile E. Voest实验室利用外周血单个核细胞与肺癌或结直肠癌肿瘤类器官共培养诱导出一群肿瘤特异性T细胞[31]。进一步研究发现这群肿瘤杀伤性T细胞不会攻击正常组织类器官[31]，说明通过肿瘤类器官中的新抗原表位获得杀伤细胞用于临床肿瘤个体化免疫治疗具有很好的应用潜能。 4 展望 类器官在肿瘤研究中的应用目前尚处于起步阶段，但不管是在基础研究还是临床转化，均获得了很好的研究成果。相对于肿瘤细胞系培养和小鼠异种移植，类器官具有培养成功率高、能快速获得大规模资源库、同时可以采集对应的正常组织对照、最接近患者真实信息等多个优势，但目前类器官培养也存在许多问题亟待解决。首先虽然类器官本身去除了异种移植鼠源进化的问题，但目前3D培养用的基质胶来源于小鼠，且一些类器官培养还需要加小牛血清等动物源物质，可能对细胞性质与药物筛选过程中的反应性有未知的影响。因此，无血清培养基、非动物来源基质胶等是目前类器官研究的重点之一。此外，利用成体干细胞培养获得的类器官成分依然比较单一，血管、基质和免疫系统均缺失，也有许多研究关注于类器官中肿瘤微环境的构建。最后，目前仅仅上皮细胞源肿瘤成功构建了类器官，而非上皮细胞类肿瘤如血液细胞肿瘤是否能进行类器官培养尚且未知。虽然类器官培养在肿瘤研究中还存在一定的问题，但这一技术的确搭建了从基础到临床转化的快速通道，为肿瘤新药研究和个体化治疗提供了新的平台。 参考文献 1. Bray,F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 2. Ledford,H., Translational research: 4 ways to fix the clinical trial. Nature, (7366): p. 526-8. 3. Uhl,. and . Warner, Mouse Models as Predictors of Human Responses:Evolutionary Medicine. Curr Pathobiol Rep, 2015. 3(3): p. 219-223. 4. 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只能说~你可以去在（世界肿瘤研究、亚洲肿瘤科病例研究）等等这样的期刊去找些范文参考