肺癌的研究论文

血清肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的问题综论文

【摘要】目的探讨血清肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、鳞状细胞癌相关抗原（SCCA）联合检测在肺癌诊断中的临床应用价值。方法 68例肺癌患者为肺癌组， 65例健康体检者为对照组，采用微粒子化学发光法检测血清中CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量，并比较肿瘤标志物单独或联合检测肺癌的灵敏度、特异度和准确度。结果肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量均明显高于对照组（P<）， 4种肿瘤标志物联合检测的灵敏度为81%，准确度为86%，明显高于单独检测，差异具有统计学意义（P<）。结论血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA检测在肺癌诊断中具有临床应用价值，联合检测可提高诊断的灵敏度和准确度，且具有较好的特异度，有助于提高肺癌的检出率。

【关键词】肺癌；肿瘤标志物；联合检测

目前，肺癌的发病率和死亡率均位于我国恶性肿瘤之首[1]。肺癌早期发现和治疗具有重要的临床意义。血清肿瘤标志物不仅可用于肿瘤诊断，并且对肿瘤分期、疗效及预后判断有重要的临床价值[2]，但单项检测肿瘤标志物具有局限性，本文通过检测CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA这4种肿瘤标志物在肺癌患者血清中的表达，探讨肿瘤标志物在肺癌诊断中的应用价值及联合检测的意义。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料选择2011年7月～2013年12月在本院住院治疗的肺癌患者68例为肺癌组，男39例，女29例，平均年龄（±）岁，经病理组织学检查确诊为鳞癌的27例，腺癌24例，小细胞肺癌17例，同期健康体检者65例为对照组，男37例，女28例，平均年龄（±）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>），具有可比性。

1. 2 检测方法采集受检者清晨空腹静脉血4 ml，及时分离血清，采用微粒子化学发光法，用深圳新产业PLUS200仪器及配套试剂检测CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA水平，严格按仪器标准操作规程及试剂说明书操作，检测当日室内质控均再控。正常参考区间分别为CEA 0～5 ng/ml， CYFRA21-1 0～7 ng/ml， NSE 0～10 ng/ml， SCCA 0～ ng/L。

1. 3 阳性判定标准单项检测时以结果大于正常参考区间上限为阳性，联合检测时4种肿瘤标志物中有一项为阳性即判定为阳性。

1. 4 统计学方法采用统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P<为差异有统计学意义。按照标准公式计算肿瘤标志物对肺癌诊断的灵敏度、特异度和准确度。灵敏度=真阳性/（真阳性+假阴性）×100% ；特异度=真阴性/（真阴性+假阳性）×100%；准确度=（真阳性+真阴性）/（真阳性+假阳性+真阴性+假阴性）×100%。

2 结果

2. 1 4种血清肿瘤标志物含量比较肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<）。见表1。

2. 2 不同病理组织类型肺癌患者4种血清肿瘤标志物阳性率比较 CEA在肺腺癌中的阳性率高于鳞癌和小细胞肺癌（P<）；cyfra21-1在3种肺癌中的阳性率均较高， p="">）；NSE在小细胞肺癌中的阳性率高于鳞癌和腺癌（P<）；SCCA在鳞癌中的阳性率高于腺癌和小细胞肺癌（P<）。4项联合检测的阳性率均高于单项检测。见表2。

2. 3 4种肿瘤标志物单项和联合检测用于诊断肺癌的灵敏度、特异度和准确度 4种肿瘤标志物单独用于诊断肺癌时，灵敏度最高的是CYFRA21-1（56%），最低的.是CEA （29%）， 4种指标联合检测后灵敏度可达81%， 4种肿瘤标志物联合检测的灵敏度、准确度均明显高于各项单独检测，差异有统计学意义（P<）。联合检测后特异度略有下降， p="">）。见表3。

3 讨论

肺癌是一种恶性肿瘤。近年来，虽然临床肿瘤诊断和治疗学有着很大的进展，但肺癌的死亡率仍然居高不下[3]，肺癌的诊断除影像学、细胞学和组织病理学以外，肿瘤标志物的检测也是一种主要方法。肿瘤标志物主要是指在血液、体液及组织中可检测到的与肿瘤相关的物质，这些物质达到一定的水平时能揭示某些肿瘤的存在，肿瘤标志物在肿瘤发生明显影像学改变之前就可以通过血清学方法检测出来，为肿瘤的早期诊断、早期治疗提供了一个新的途径。由于肺癌组织病理的多样性，同种病理组织细胞的异质性和肿瘤生物学行为的复杂性，多种肿瘤标志物联合检测不失为一种能有效提高肺癌检出率的手段[4]。

CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，也是最早被发现的肿瘤标志物之一，在肿瘤的发生和转移过程中有十分重要的作用[5]。肿瘤状态时，癌细胞分泌CEA进入血液和淋巴循环，因此肿瘤患者血清中CEA含量可见不同程度的升高。本研究表明，肺癌患者血清CEA水平明显高于健康对照组，并且在肺腺癌中的阳性率达到75%，在鳞癌和小细胞肺癌中的阳性率较低，分别为26%和24%，因此CEA可作为肺腺癌的辅助性诊断指标之一。

NSE是一种糖酵解酶，为烯醇化酶的同工酶，存在于中枢、周围神经组织和神经外胚层起源的恶性肿瘤中，小细胞肺癌是一种神经内分泌起源的肿瘤， NSE作为小细胞肺癌的血清肿瘤标志物具有较高的敏感度和特异度[6]。本研究结果显示NSE在小细胞肺癌中的阳性率为71%，在鳞癌和腺癌中的阳性率较低，分别为22%和25%，也证明了NSE在鳞癌和腺癌的诊断中意义较低，可作为小细胞肺癌的辅助性诊断指标之一。

CYFRA21-1是细胞角蛋白19的片段，为正常及恶性的上皮细胞支架蛋白，主要分布在单层上皮细胞，在上皮组织来源的肿瘤组织中的含量明显增高，是非小细胞肺癌较敏感的肿瘤标志物[7]。本研究观察到CYFRA21-1在肺鳞癌中的阳性率为78%，其次是肺腺癌，阳性率为54%，在小细胞肺癌中的阳性率很低，与文献报道一致。

SCCA为鳞状细胞癌相关抗原，是用单克隆技术从肿瘤相关抗原TA4提纯出的一个糖蛋白片段，本研究观察到SCCA在肺鳞癌中的阳性率为67%，在腺癌和小细胞癌中的阳性率均较低。

本研究结果显示4种肿瘤标志物在肺癌患者血清中的含量均明显高于健康对照组，差异具有统计学意义（P<），表明这4种肿瘤标志物的检测在肺癌的临床诊断中均有一定的应用价值。但单项检测的阳性率均不高， CEA仅在肺腺癌中阳性率较高， NSE可作为小细胞肺癌的辅助性诊断指标之一， CYFRA21-1在肺鳞癌中的阳性率较高， SCCA是具有较好特异度的鳞癌标志物。而这4种肿瘤标志物联合检测后在各组织类型的肺癌中均具有较高阳性率。研究也表明，它们作为单一诊断指标应用于临床具有一定的特异性，但灵敏度和准确度均不理想，联合检测后提高了灵敏度和准确度，有利于肺癌的早期诊断和治疗。

参考文献

[1]代敏，任建松，李霓，等.中国2008年肿瘤发病和死亡情况估计及预测 . 中华流行病学杂志， 2012， 33（1）：57-61.

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[4]陈建忠，顾利江. 肺癌患者血清CEA、NSE、CA19-9、VEGF检测的临床意义.中国现代医生， 2011， 49（8）：28-29.

[5]Canbay E， Ishibashi H， Sako S， et al. Preoperative carcinoembryonic antigen level predicts prognosis in patients with pesudomyxoma peritonei treated with cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. World J Surg， 2013， 37（6）：1271-1276.

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肺癌相关抗体诊断肺癌的论文研究

参考文献：Iams, ., Porter, J. & Horn, L. Immunotherapeutic approaches for small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol (2020). FDA批准了化疗联合PD-L1抑制剂atezolizumab作为小细胞肺癌的一线治疗，纳武单抗和帕博利珠单抗作为小细胞肺癌的单药三线治疗。从此，免疫检查点抑制剂登上了小细胞肺癌治疗的舞台。几十年不变的治疗策略终于迎来改变。小细胞肺癌有自身的免疫学特点和分类。首先，小细胞肺癌的肿瘤突变负荷较高，已证实肿瘤突变负荷可以预测免疫治疗效果，鉴于小细胞肺癌对化疗敏感，可以促进免疫抗原的释放，增加t细胞反应，这是将免疫治疗和化疗结合应用于小细胞肺癌的理论基础之一。回顾性研究发现，在接受免疫治疗前样本里具有更多的浸润性T细胞，治疗效果越好。若在小细胞肺癌患者里面细分，调节性T细胞在未进展的患者中和更好的预后相关。CD45记忆性T细胞在脑转移患者里面和更长的生存率相关。患有神经性PNS的SCLC患者和患有内分泌性副肿瘤综合征（PNS）的SCLC患者以及未患有副肿瘤综合征的SCLC患者相比，前者的PD-1 / PD-L1相互作用评分显着提高，且具有CD4和CD8浸润增加的趋势，浸润率更高，OS有所改善。而在广泛期患者中，PD-L1高的患者具有更好的临床结果。综上，SCLC的肿瘤免疫浸润和更好的治疗结果有关。初步临床试验发现80％的SCLC肿瘤的PD-L1染色少于1％。这与SCLC中高的肿瘤突变负担不一致，暗示SCLC肿瘤拥有独立于PD-1 / PD-L1的免疫逃避方法。因此，对于小细胞肺癌的免疫微环境，还需要进一步的了解。 SCLC细胞可分为四个主要的分子亚型。这些亚型可由RNA测序得到： ,高水平的achaet -scute同源物1 (ASCL-1)表达为特征 ,高水平的神经源性分化因子1（NeuroD1)表达为特征 ,表达转录共激活因子YAP1 ，表达POU2类结构域 2类转录因子3 (POU2F3)表达未来的研究应明确这些SCLC亚型与免疫生物学特征之间的关系，并考虑选择特定分子亚型的前瞻性临床试验设计。最初的三期临床试验尝试使用ipilimumab（CTLA-4单抗）联合化疗比较单纯化疗，结果不如人意。这项2016年的研究得出，免疫治疗联合化疗组的OS,PFS,ORR并没有提升。随后2018年的IMPower133带来曙光，IMpower133是一项国际、双盲、随机、安慰剂对照的III期试验，评估在卡铂和依托泊苷中添加Atezolizuma（商品名TecentriqPD-L1单抗）后，一线治疗的疗效和安全性。此研究共招募了403例初治的 ES-SCLC患者。结果是OS,PFS均得到改善，然而ORR依然没有区别。不过，2019年3月18日，罗氏宣布，FDA已批准Tecentriq联合化疗(卡铂和依托泊苷)，用于一线治疗广泛期小细胞肺癌。 2019年的CASPIAN试验更进一步。患者被随机分成三组：（PD-L1单抗）+Tremelimumab（CTLA-4单抗）+化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab ±treme直到进展； +化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab直到进展； 3.化疗4-6周期。在durvalumab组中，患者接受至多4个周期的化疗，而化疗组允许至多6个周期的化疗和预防性颅内照射。与单用化疗相比，durvalumab联合化疗能显著提高患者的OS，并且这一临床获益具有统计学意义。相较于单纯化疗组的OS（个月），durvalumab联合化疗组的OS达到了个月。不光OS得以提升，ORR也具有优势（）。值得注意的是，IMPower133和CASPIAN的试验略有不同，后者是非盲且允许使用顺铂，但这两个试验的生存数据几乎相同。这些结果表明，前期化疗加上针对PD-1或PD-L1的ICI作为ES-SCLC患者的治疗策略取得了成功。大约10%的SCLC患者会发展成PNS（副肿瘤综合征），神经系统的PNS被认为是自身免疫性后遗症。考虑到自身模拟激活的可能性，在接受IMPower 133或CASPIAN联合化疗的患者中，未观察到PNS或其他3、4级不良事件的显著增加。此外，其他与治疗相关的不良事件的类型和发生率与ICIs联合化疗的NSCLC患者相似。一线维持治疗的两个临床试验结果都不尽如人意。2018年一项单臂二期试验在广泛期患者中，化疗后使用K药维持治疗，然而PFS,OS,ORR都未得到显著提升。随后2019年的三臂三期试验CheckMate451，比较O药联合ipilimumab，单药O药和安慰剂用于维持治疗，OS,PFS无显著提升，但在亚组分析里，化疗后5周内使用纳武单抗的患者OS有提高，提示化疗后短时间内肿瘤抗原的暴露可以提高免疫治疗的效果。之前的NCCN并未对SCLC三线或后线治疗提供具体建议，而是建议参加临床试验作为首选。真实世界的研究数据显示，接受各种各样三线治疗的小细胞肺癌患者，其客观缓解率（ORR）为，中位缓解持续时间（DOR）为个月，中位总生存时间（OS）为个月，1年生存率仅为11%。 FDA根据来自CheckMate 032的数据批准Nivolumab用于小细胞肺癌三线或一线以后的治疗。CheckMate 032是1/2期，多中心，开放标签研究入组研究，比较了nivolumab和nivolumab加上ipilimumab治疗先前接受过化疗治疗的SCLC或其他晚期/转移性实体瘤，无论其PD-L1水平如何。在109例接受三线或以后三线nivolumab单药治疗的患者中，ORR为％。PFS中位数为个月，OS中位数为个月。 CheckMate331是一项III期临床研究，对比纳武利尤单抗（O药）与化疗二线治疗小细胞肺癌的疗效。对于整体患者来说，中位OS为O药vs化疗为个月个月，HR为。该结果也宣告O药二线治疗SCLC的失败ORR：对于整体患者来说，O药vs化疗为。O药治疗的有效率低于化疗组，O药使用的无进展时间低于化疗组。 KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究已经证明，PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗（Keytruda）单药疗法在先前接受治疗的广泛期小细胞肺癌的中显示出抗肿瘤活性。Keynote028中患者接受K药10mg/kg，q2w；keynote158中患者接受K药200mg，q3w。两项研究中共83例符合疗效分析（keynote158，n=64；keynote028，n=19）。KEYNOTE-028中，只包括肿瘤细胞免疫浸润和PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1%的患者。在24例复发的SCLC患者中，ORR为33%，中位PFS为个月，中位OS为个月。在keynotes -158中，包括107例复发性SCLC患者，ORR为，PFS中位数为2个月，OS中位数为个月。 IFCT-1603是随机的II期临床试验，旨在评估一线铂-依托泊苷化疗后SCLC中atezolizumab的效果。Atezolizumab的中位无进展生存期为个月，化疗为个月。两组之间的总生存期无明显差异。中位总存活为个月和个月。Atezolizumab单一疗法在复发性SCLC中未能显示出明显的疗效。综上所述，尽管三线治疗采用免疫疗法单药有优势，但是二线治疗试验都宣告失败。因此FDA批准ICI单药治疗，包括O药或K药，仅在三线或更晚的情况下使用。这个指标被认为可能是对ICIs反应的预测生物标志物，在SCLC患者的一线治疗和维持治疗以及二线或后期治疗中都是如此。在肿瘤细胞或免疫细胞上PD-L1表达≥1%或≥5%的患者中，化疗+atezolizumab单抗与化疗+安慰剂组相比，OS无明显改善。在肿瘤和免疫细胞PD-L1表达均<1%的患者中，接受化疗加atezolizumab单抗与化疗加安慰剂的患者OS均有统计学意义上的改善(中位OS分别为个月和个月)。这些不一致的发现提示，PD-L1表达对SCLC一线使用ICI合并化疗的OS无预测作用。 PD-L1的表达也在二线或后期复发的ICI患者中进行了评估。在CheckMate 032，O药单药治疗组中，PD-L1≥1%的患者的ORR为38%，而PD-L1 <1%的患者的ORR为28%，不可评估的肿瘤患者的ORR为24%。在O药 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg组中，这些亚组的ORRs分别为33%、36%和33%。相比之下，在O药3 mg/kg和ipilimumab 1 mg/kg arm5的这些亚组中，ORRs分别为60%、24%和15%。在IFCT-1603 II期RCT中，患者接受atezolizumab或二线化疗后，53个可评估的标本中，只有1个标本有>1%的肿瘤PD-L1表达，因此排除了对其进行预测价值评估的可能性。 keynotes -028中≥1%的CPS是K药治疗的纳入标准。这些患者的ORR为33%。一项调查K药单药治疗疗效的试验，包括CPS低至0%的患者(CPS的评估方法与KEYNOTE-028相同)。将患者分为两组:CPS≥1% (n = 42)和CPS <1% (n = 50)。ORRs分别为和6%，1年OS分别为和，OS的中位数为个月和个月。在PD-L1状态不明的患者中，ORR为27%。由于小细胞肺癌中肿瘤细胞PD-L1的整体表达水平较低，因此，该免疫检查点的表达不太可能对ICIs的有效性具有预测价值。一份来自不同组织的实体肿瘤患者的肿瘤材料的分析报告显示，包括8例SCLC患者在内，在KEYNOTE-028接受K药治疗的患者中，TIL标记与ORR和中位PFS相关。这种TIL标记是基于一个18个基因的RNA表达，但是由于SCLC患者数量有限，很难对这种标记在SCLC患者中的预测效用做出具体的结论。病人数目到目前为止非常小,需要进一步的验证。在CheckMate 032中，调使用配对的血液和预处理肿瘤样本评估TMB。全外显子组测序(WES)被用来量化TMB，<143突变为低，143 - 247突变为中等，≥248突变为高。当比较接受O药单药治疗的TMB 患者的疗效时，低(n = 42)、中(n = 44)和高(n = 47) TMB患者的ORRs分别为5%、7%和21%;PFS中位持续时间为个月、个月和个月;OS持续时间中位数分别为个月、个月和个月;1年PFS无法评估，分别为3%和21%;1年OS分别为22%、26%和35%。对CheckMate032的O药 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg臂的数据分析显示了类似的结果。同一TMB三分位数中，低(n = 27)、中(n = 25)和高(n = 26)的ORRs分别为22%、16%和46%;中位PFS持续时间分别为个月、个月和个月;中位OS分别为个月、个月和22个月;1年PFS分别为6%、8%和30%;1年的OS分别为23%、20%和62%。来自于keynoteo -028中接受K药治疗的患者中，与Checkmate 032相似，TMB、ORR和PFS中位数之间存在统计学显著相关，但TMB与PD-L1之间的相关性有限。由于本队列中SCLC患者数量较少，因此很难从这一分析中得出TMB作为预测生物标志物的可靠结论。在IMPower 133中，接受化疗加atezolizumab单抗的254例无肝转移的患者与仅接受化疗的患者相比，OS获益有统计学意义(中位OS分别为个月和个月）。III期RCT评估化疗加ipilimumab与单纯化疗对初治ES-SCLC患者的疗效时，无论是否存在肝转移，OS均未发现明显差异。CheckMate 331中，364例无肝转移的复发性SCLC亚组再次观察到，与化疗相比，O药组的OS有显著改善。免疫治疗位点一览：免疫检查点抑制剂(抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)、抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)、抗细胞毒性T淋巴细胞蛋白4 (CTLA-4) 、抗-LAG3抗体、抗-TIM3抗体),双特异性抗体(比如针对CD3 + DLL3或者PD-1加上TIM3),设计T细胞疗法(如抗-DLL3的CAR-T),肿瘤疫苗、抗增殖剂(AKT抑制剂)和DNA损伤修复疗法(ADP-ribose聚合酶(PARP)抑制剂,ATR抑制剂、WEE1抑制剂)。BiTE, bispecific T cell engager; DC, dendritic cell; TCR, T cell receptor. TMB显示出了一些作为反应率和OS的预测值的价值。分析材料(肿瘤与血液)和分析技术(WES与靶向基因检测)的差异很关键;因此，TMB仍是进一步研究的潜在预测指标。 SCLC的挑战仍然是获得足够的组织来进行实体肿瘤材料的分析。目前，其他潜在的预测生物标志物，如肿瘤基质PD-L1表达、CTCs和TIL标记，仅在一小群患者中进行了评估，因此排除了对其预测价值得出可靠结论的可能性。同样，在指导ICIs的使用时，应谨慎解释肝转移的存在或不存在，因为该预测因子的有效性仅在亚组分析中评估过。使用多参数的组合预测疗效,比如PD-L1+肿瘤突变负荷+其他有待确定因素，可能提供最好的治疗策略。虽然在使用免疫疗法治疗SCLC患者方面取得了进展，但在确定最佳治疗策略和预测生物标志物以及为ICIs疾病进展患者制定有效的治疗策略方面仍有大量的研究工作要做。

肺癌最新研究论文

肿瘤学论文参考文献考文献是论著文章的一个重要组成部分。它在一定程度上增加论文内容的可信程度，并具有重要的学术价值和使用价值。著录格式：序号。作者名。文题。刊名。年，卷：起止页码。按照国标准规定，作者不超过3位时，全部著录；超过3位时，只著录前3位，后面加“等”，或相应的'外文。举例： 1 蒋代凤，陆应麟，邱宗荫，等。肺巨细胞癌高低转移株转移能力差异相关分子的研究。中华肿瘤杂志，2003，25：531-534. 2 Obonai T， Mizuguchi M， Takashima S， et al. Developmental and aging changes of Bak expression in the human brain. Brain Res，1998，783：167-170. 引用书籍的格式：序号作者。书名。卷（册）次。出版者，年份。起止页。或：作者。文题。见（英文用In）：主编者。书名。卷（册）次。版次。出版地：出版者，年份。起页-止页。举例： 1 黄国俊，黄孝迈，黄偶鳞，等。肺癌的治疗（外科治疗）。见：徐昌文，吴善方，孙燕主编。肺癌。第2版。上海：上海科学出版社，. 2 颜子颖，王海林译。精编分子生物学实验指南。第1版，北京：科学出版社，. 著录参考文献时应注意：只著录最必要的最新的文献；只著录作者亲自阅读过的和在文中直接引用的文献；只著录公开发表的文献，“内部资料”和“待发表”文章应避免引用，因为这些文献或者可能缺乏科学性，或者难于查找。参考文献应按在文内先后出现的顺序用阿拉伯数字加方括号标出，文后参考文献的序号应与文中角码相一致。 ;

血清肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的问题综论文

【关键词】肺癌；肿瘤标志物；联合检测

1 资料与方法

1. 3 阳性判定标准单项检测时以结果大于正常参考区间上限为阳性，联合检测时4种肿瘤标志物中有一项为阳性即判定为阳性。

2 结果

2. 1 4种血清肿瘤标志物含量比较肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<）。见表1。

3 讨论

参考文献

[1]代敏，任建松，李霓，等.中国2008年肿瘤发病和死亡情况估计及预测 . 中华流行病学杂志， 2012， 33（1）：57-61.

[2]Hu W， Chen H， Shi Z， et al. Dual signal amplification of surface plasmon resonance imaging for sensitive immunoassay of tumor marker. Anal Biochem， 2014， 4（453）：16-21.

[4]陈建忠，顾利江. 肺癌患者血清CEA、NSE、CA19-9、VEGF检测的临床意义.中国现代医生， 2011， 49（8）：28-29.

[6]Pujol JL ， Boher JM ， Grenier J， et al. Neuron specitic enolase and prognosisof non-small cell lung cancer： prospective study in 621 patients. Lung Cancer， 2001， 31（3）：221-228.

肺癌治疗研究论文

血清肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的问题综论文

【关键词】肺癌；肿瘤标志物；联合检测

1 资料与方法

1. 3 阳性判定标准单项检测时以结果大于正常参考区间上限为阳性，联合检测时4种肿瘤标志物中有一项为阳性即判定为阳性。

2 结果

2. 1 4种血清肿瘤标志物含量比较肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<）。见表1。

3 讨论

参考文献

[1]代敏，任建松，李霓，等.中国2008年肿瘤发病和死亡情况估计及预测 . 中华流行病学杂志， 2012， 33（1）：57-61.

[2]Hu W， Chen H， Shi Z， et al. Dual signal amplification of surface plasmon resonance imaging for sensitive immunoassay of tumor marker. Anal Biochem， 2014， 4（453）：16-21.

[4]陈建忠，顾利江. 肺癌患者血清CEA、NSE、CA19-9、VEGF检测的临床意义.中国现代医生， 2011， 49（8）：28-29.

[6]Pujol JL ， Boher JM ， Grenier J， et al. Neuron specitic enolase and prognosisof non-small cell lung cancer： prospective study in 621 patients. Lung Cancer， 2001， 31（3）：221-228.

肺癌药品研究进展论文

单味中药治疗晚期小细胞肺癌的研究进展夏晨杨继兵*[1](南京中医药大学第一临床医学院邮编：210046)肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织估计,肺癌正以每年的速度在全球递增,肺癌死亡已居各种癌症死亡之首。由于卫生福利待遇、经济状况、保健意识、肺癌早期症状不典型等诸多因素影响，临床确诊的肺癌多是III、IV期，即使能行手术切除或辅以放疗的患者5年生存率也只有15%～30%，而单纯放疗者仅5%~10%。[1]中医古籍有关肺癌的论述散见于“肺积”、“咳嗽”、“咯血”、“胸痛”等病证中。气阴两虚、痰瘀互阻是晚期NSCLC确诊的主要证型，治疗时主要以益气养阴、活血化淤、理气化痰为最基本的法则。中晚期非小细胞肺癌现已趋向多学科治疗,中医药治疗在这一方面体现出独特的优势。近年来随着中药剂型研究的发展，单味药物提取的有效成分已用于临床治疗并取得满意疗效，本文回顾总结如下。江苏省中医院呼吸科杨继兵1.清热解毒类张琼等[2]在河南中医学院第一附属医院对白花蛇舌草注射液联合EP方案与单纯EP方案治疗非小细胞肺癌的疗效进行比较表明：实验组有效率为，而对照组的有效率为(P

瑞沙在日本获批上市之前，化疗、放疗、手术是治疗肺癌最主要的三大手段。近年来，随着对肿瘤分子分型、生物学行为的深入了解，肺癌治疗诞生了三大新手段--靶向、免疫、抗血管。肺癌驱动基因的发现开启了靶向治疗的大门。顾名思义，这一类药物就像箭一样，射到了带有特定驱动基因肿瘤细胞上的靶，直接抑制肿瘤细胞的生长，比较少累及机体的正常细胞，所以比起传统化疗药物，疗效更好，不良反应更少。有特定基因突变、融合或者重排的肺癌患者在接受靶向治疗时，有明显的临床获益，和化疗相比可以明显提高无进展生存期（PFS）甚至总生存期（OS）。目前发现的肺癌驱动基因主要有八个：表皮生长因子（EGFR）、BRAF、MET14、KRAS突变、ALK、ROS1、NTRK融合，RET重排，肺癌患者如果行基因检测到上述的驱动基因突变，那真是不幸中的万幸，因为目前这八大基因已经有了在国内外获得批准用于治疗的药物。我科杜海坚医师为我们梳理了EGFR基因突变及治疗。 01 EGFR基因突变及治疗 EGFR是原癌基因C-erbB-1的表达产物，是一种跨膜蛋白，是表皮生长因子受体家族第1个成员。 EGFR基因位于第7号染色体短臂上，有28个外显子。EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18～21外显子，其中19和21号外显子突变最常见。 1984年EGFR基因被首次克隆， EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，与肿瘤的形成和恶化息息相关。在中国，30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变，对于EGFR突变的晚期肺癌患者来说，一线治疗使用EGFR一代靶向药吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼，不仅治疗有效率高、副作用小，还能获得平均超过十个月的PFS。这样的治疗效果来之不易。 02 一波三折——第一个药物吉非替尼的研发我们从第一个药物吉非替尼的研发开始谈起。吉非替尼在美国开展的I期临床试验表明，化疗后疾病进展的NSCLC患者中，接受吉非替尼治疗，有10％的患者出现肺癌肿瘤体积缩小达50％或更多，有36％的患者呼吸急促、纳差、咳嗽及体重减轻等肺癌症状显著改善，且大多数患者症状改善是在服药10天内出现的。患者对药物的反应能持续9个多月。 2002年报道了Ⅱ期临床试验吉非替尼口服治疗，接受含有铂类和(或)多西他赛化疗方案治疗失败的晚期 NSCLC患者，取得和I期临床研究类似的疗效。基于I期和II期的结果，吉非替尼于2002年首次获准在日本上市，2003年在美国、澳大利亚等多国上市，2005年2月26日在我国上市。但是随后开展了卡铂+紫杉醇+吉非替尼或安慰剂和吉西他滨+顺铂+吉非替尼或安慰剂两个III期临床研究，试验结果却出现让人大跌眼镜的阴性结果。基于两项阴性结果， 2005年6月17日，美国FDA限制吉非替尼仅用于目前或之前正受益于吉菲替尼的患者以及参与2005年 6月17日以前临床研究的患者。好不容易有一个副作用相对比较小的治疗肺癌药物，这样就夭折了，是肺癌专家难以接受的。 2004年，日本和美国科学家的研究显示，8例(样本量 9例)对吉非替尼敏感的患者出现EGFR基因突变，而7例对吉非替尼不敏感的患者则无1例有EGFR基因突变。基因突变集中在外显子18，19和21。有EGFR基因突变才有可能对吉非替尼有效首次被提出。随后，里程碑式的IPASS(Iressa Pan．Asia Study)研究启动。IPASS是由香港中文大学的TONY MOLK教授和广东省人民医院的吴一龙教授牵头的开放性Ⅲ期研究，入组的人群是从不吸烟或轻度吸烟的初治东亚晚期肺腺癌患者，随机接受250 mg／d的吉非替尼(609 例)或卡铂(按AUC=5或6计算剂量) +紫杉醇(200 mg／m2)(608例)。主要终点指标为PFS。吉非替尼组的无进展1年生存率为％。而卡铂／紫杉醇组仅为％，吉非替尼显著降低26%疾病进展风险，而在未选择人群中吉非替尼PFS并没有显著优于化疗（）。在所有纳入研究的1217例患者中，437例患者通过基因检测方法（ARMS-PCR，一代测序方法）评估EGFR突变情况，检测结果显示261例患者有EGFR基因突变，其中140例为EGFR19外显子缺失突变，111例为EGFR 21外显子L858R突变，基因突变患者在两组间分布无显著差异；研究结果显示吉非替尼能够显著降低EGFR突变阳性患者52%疾病进展风险，同时显著延长PFS（ VS ），而在EGFR突变阴性患者或者EGFR突变情况未知的患者，吉非替尼无法实现PFS的获益。这项研究揭示了肺癌患者肿瘤中存在EGFR基因突变才是吉非替尼取得较好疗效的强烈预测指标。随后，一代的厄洛替尼、埃克替尼通过III期临床研究，也都纷纷证明了这一点，也在中国获批上市。 03 非经典突变——催生阿法替尼随着对EGFR基因突变研究的深入，后续的研究发现， EGFR突变的类型非常多，一代TKI对19缺失和21号L858R基因突变的效果好，尤其是19缺失效果更好，但对其他位点的非经典突变如G719X、S768I、L861Q突变，效果要差很多，阿法替尼的lux-lung2/3/6系列研究，提示了二代的阿法替尼对非经典突变比第一代更有效。台湾的一项现实世界研究显示：对51名非经典突变患者，研究者决定使用阿法替尼、吉非替尼或厄洛替尼，结果显示使用阿法替尼治疗的客观有效率（ORR）为，而吉非替尼或厄洛替尼为50%。排除5例外显子20插入突变患者，阿法替尼和一代EGFR TKI的中位PFS分别为个月和个月（p=）。在G719X、S7681或L861Q突变的患者中，阿法替尼的mPFS为个月，而第一代EGFR TKIs患者为个月（p=）。基于以上数据，对于非经典突变的患者，阿法替尼更值得推荐。 04 耐药后的治疗—— 双抗新药JNJ-372 但是，无论是口服一代药物还是二代药物，绝大多数患者最终还是会出现耐药，耐药后的治疗曾经困扰很多医师和患者。随着研究的深入，发现一二代EGFRTKI耐药的患者，有不少基因再检测出耐药的T790M突变，针对T790M这一靶点研发的奥西替尼的面世克服了这一难题，作为三代的EGFRTKI，奥西替尼除了很好地抑制了耐药位点T790M，对敏感突变的19和21突变位点也有很强的抑制作用，另外一个突出的优势就是更好穿透血脑屏障，药物颅内浓度高，对颅内的转移病灶控制更理想。奥西替尼的FLAURA研究首次证实奥西替尼一线治疗EGFR敏感突变肺癌患者，PFS可达个月。OS也可达到个月。另外一个值得一提的三代EGFRTKI是阿美替尼，阿美替尼Ⅲ期AENEAS研究结果提示：一线单药治疗EGFR敏感突变肺癌患者，mPFS达个月，基于这么优越的研究结果，目前中国药监部门把阿美替尼的一线治疗纳入优先审评审批。尽管三代药物的表现要优于一代，也克服了不少一代药物的不足，但最终也一样会出现耐药，三代EGFRTKI耐药一个常见原因是出现C797S位点的突变，目前国内外有众多针对这个位点突变的第四代药物在研发中，如：BPI-361175，BBT-176，CH7233163，TQB3804，BLU945，JBJ-04-125-02，EAI045等，也有另辟蹊径，U3-1402就是一款靶向HER3的ADC型药物，一期临床试验（NCT03260491）中57例之前均接受过EGFR TKI治疗耐药的NSCLC患者接受了U3-1402 每三周一次的治疗，经确认的ORR 39%，疾病控制率72%，中位缓解持续时间（DOR）个月，PFS 月。另外一种药物设计就是EGFR 及 cMET 双抗新药JNJ-61186372（JNJ-372），I期CHRYSALIS研究，在后线治疗患者中，ORR 达到了 30% 之高，并且疗效遍及各种 EGFR 耐药亚型。这些患者包括 C797S 突变、MET 扩增、既往对奥希替尼耐药。 JNJ-372 通过双靶点抑制，对 EGFR-TKI 耐药后继发的多种突变类型都展现了疗效，并且耐受性良好（3 级及以上的不良反应发生率只有 9%），有望成为今后攻克 EGFR 耐药的新星。另外，值得一提的是EGFR基因突变中有一个20外显子插入（ex20ins）是目前一二三代EGFRTKI都无效的突变类型，这个难啃的硬骨头，JNJ-372同样对其有效果，ORR达到40%（ CR+ 36% PR），DOR为个月，63%患者的DOR超过6个月。基于此，美国FDA于2021年5月21日，加速批准了该药物的上市。结语总结一下，晚期肺腺癌或部分鳞癌患者通过基因检测，了解基因突变状态是制定治疗方案非常重要的一个依据。目前在我国获批的EGFRTKI第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代的阿法替尼、达克替尼；第三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。四代药物研究百花齐放，未来可期。获批药物的价格也越来越亲民。有EGFR基因突变的肺癌，在所有人的努力下正在逐渐成为慢性病！参考文献： 1. 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